李红涛 汤绍芳
1武警天津总队医院内一科 300162; 2天津医科大学总医院内分泌科 300052
截至2020年9月23日，全球新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者已累计超过3 200万例，累计死亡接近100万例[1]。作为一种新的病原体和疾病，人们对2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2)及COVID-19的认识普遍不足，有关病毒的起源、感染途径、易感人群，以及COVID-19的发病机制、诊治方案、预防措施等仍存在很多空白，对其诊疗方案也在不断修正完善[2-3]。目前认为病毒感染后的免疫、炎性反应，及其诱发的“细胞因子风暴”，是引起患者肺损伤，导致病情危重和死亡的重要原因[4]。抗炎、抗免疫应首选糖皮质激素，但对其应用临床仍有争议[5]。既往发现，严重肺部感染如重症急性呼吸综合征(SARS)患者常存在低钙血症[6]。调节机体内钙、磷代谢的主要激素是维生素D。肺感染患者往往缺乏活性维生素D，后者是感染的发病基础，还是感染后的临床表现尚未定论[7]。维生素D 受体(VDR)遍布在很多组织和细胞，与维生素D结合后除调节钙、磷代谢外，还与机体的防御、炎性反应、免疫调节和修复等病理生理过程密切相关[8-9]。COVID-19是否也存在低钙血症和维生素D缺乏还未见报道，在诊疗方案中对维生素 D的应用也未提及。但作为与SARS同源的病原体，其致病可能也涉及上述的病理生理过程，因此有必要重视活性维生素D在COVID-19预防和治疗中的作用。
SARS-CoV-2为β属的新型冠状病毒，其基因组与SARS、MERS病毒基因组序列分别有70%和40%的相似性，仅编码S蛋白的Spike基因差异较大，编码的S蛋白5个关键氨基酸有4个发生了变化，结合自由能和传染力更强，人群普遍易感[10]。S蛋白通过识别和结合血管紧张素转换酶2(ACE2)蛋白来感染人体细胞。ACE2广泛分布于全身，特别是心、肾及胃肠道，在肺泡上皮也大量存在，故COVID-19不是单一器官疾病，而是全身性疾病[11]。
COVID-19可能的发病机制是SARS-CoV-2通过S蛋白与ACE2蛋白结合后，下调ACE2水平，使ACE2和ACE失衡，血管紧张素Ⅱ水平升高，激活血管紧张素Ⅱ的1a受体(AT1a)，增加肺毛细血管通透性，渗出增多，引发肺水肿。同时病毒可激活机体固有免疫系统、补体、单核巨噬细胞、淋巴细胞及其亚群，造成免疫复合物沉积，细胞因子和炎性因子大量生成，促发炎性反应，诱发细胞凋亡，破坏肺泡上皮细胞，细胞基质崩解，组织缺氧、水肿，引起广泛损伤。机体对病毒的过度免疫反应可引起“细胞因子风暴”，导致急性肺损伤，诱发急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，重症患者还可出现“免疫炎性反应凝血级联风暴”，导致肺栓塞和弥漫性血管内凝血(DIC)，造成多个器官损伤、功能衰竭，危及生命[12-13]。
尸检和病理发现，患者肺脏呈不同程度实变，肺泡腔内可见浆液、纤维蛋白性渗出及透明膜形成，渗出细胞主要为单核巨噬细胞及多核巨细胞。Ⅱ型肺泡上皮细胞显著増生，其和巨噬细胞内可见包涵体。肺泡隔血管充血、水肿，可见单核和淋巴细胞浸润及透明血栓形成和出血性梗死，部分肺泡腔渗出物机化和肺间质纤维化。淋巴结的淋巴细胞数量较少，可见坏死。脾脏和淋巴结内CD4+T和CD8+T细胞均减少。另外，骨髓、脾、心、肝、肾、脑组织和消化道均存在不同程度损伤和病变[3, 14]。其发病过程符合“感染-免疫-炎性反应-器官受损-功能障碍”的一般疾病规律[15]。
维生素D是脂溶性维生素，除了少量来自食物外，主要来自自身合成。皮肤中的7-脱氢胆固醇在紫外光照射下，先转化成维生素D3原，再经非酶光化学异构作用转化成维生素D3，再吸收入淋巴系统进入体循环，在肝脏25-羟化酶作用下生成25(OH)D3，成为维生素D在血液循环中的主要形式，其浓度可代表机体维生素D的营养状态。约11～68 μg/L的25(OH)D3可经血入肾，在近曲小管上皮细胞的线粒体内25(OH)D3经1α-羟化酶作用形成1,25(OH)2D3，成为活性维生素D，才能在体内发挥生理作用，通过肠、骨、肾、甲状旁腺等靶器官发挥其经典的钙、磷代谢调节作用[16]。
VDR是配体依赖的转录因子，几乎存在于所有组织和细胞中，包括免疫细胞如T细胞、B细胞、自然杀伤细胞以及单核巨噬细胞、树突状细胞(DCs)等。活性维生素D与VDR结合后，可广泛调节细胞增殖与分化及机体免疫功能，发挥抗肿瘤、抑制感染等重要作用[17]。
在固有免疫调节方面，活性维生素 D的作用主要是通过Toll样受体途径对上皮细胞、DCs和单核巨噬细胞的调节，促进单核巨噬细胞分化，抑制其增殖，并参与T细胞分泌各种细胞因子。单核巨噬细胞系统可识别、吞噬和消化病原微生物，还可将抗原提呈给T细胞来参与免疫反应。活性维生素D还能阻碍和减弱单核细胞向DCs的分化及DCs的抗原提呈作用，增强机体的免疫耐受。CD8+T细胞可能是活性维生素D的主要作用靶点。1α-羟化酶在肺泡上皮细胞高表达，使活性维生素D的合成增多，增加抗菌肽、Toll样受体及CD14的表达，增强机体抗感染能力。维生素D缺乏个体免疫系统功能异常，VDR基因敲除动物除严重的低血钙外，还会有白细胞增多、淋巴细胞亚群分布异常、脾细胞对抗CD3刺激的反应低下和巨噬细胞的趋化受损[18]。
在获得性免疫调节方面，活性维生素D可促使CD4+T细胞从辅助性T细胞(Th)1向Th2转变。Th1介导细胞免疫，诱导免疫排斥；
Th2介导体液免疫，诱导免疫耐受。活性维生素 D能够调控Th1/Th2免疫偏移，抑制Th1介导的过度免疫反应所造成的机体损伤。另外活性维生素 D还可调节B细胞生成免疫球蛋白[19]。
COVID-19患者的白细胞正常或减少，淋巴细胞减少，病毒特异性IgM抗体阳性，IgG抗体滴度增高。重型和危重型患者外周血淋巴细胞进行性下降，炎性因子白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ、C反应蛋白进行性升高。发生“细胞因子风暴”时，患者病情可急剧恶化甚至死亡[13]。病理检测提示，患者存在全身多器官损伤，特别是免疫异常所致损伤[14]。因此，在常规治疗基础上应用活性维生素 D，发挥其免疫调节作用，也一样至关重要。
活性维生素D对机体的免疫调节，特别是对单核巨噬细胞的调节，是治疗COVID-19的基础。严重肺感染患者的低钙血症，与体内活性维生素D水平不足密切相关，这在SARS患者中已得到证实[6]。而SARS-CoV-2与SARS的病原体同为冠状病毒，因此COVID-19患者同样可能存在活性维生素D水平低下，补充活性维生素D能发挥有效治疗作用，其可能原因是：(1)冬春季日照相对较短，维生素D合成不足，致使患者抵御感染的能力降低，COVID-19易发病。(2)普通人群尤其是老年人群，摄入富含维生素D的食物比例普遍偏低，很难从膳食中获得足够的维生素D，总体维生素D的水平偏低，而COVID-19的危重和死亡患者多为老年人[20]。(3)儿童普遍存在维生素D不足，且随年龄增长不足程度加剧，在冬季更为突出，维生素D缺乏的佝偻病患儿易罹患肺炎，且死亡率较高[21]。而COVID-19在儿童甚至婴儿也有发病。(4)慢性阻塞性肺病的病理生理过程与COVID-19有部分类似，维生素D可改善慢性阻塞性肺病大鼠免疫功能，减少炎性细胞生成与炎性因子表达，减轻气道炎性反应，其水平与病情程度呈负相关[22]。(5)社区获得性肺炎包括病毒性肺炎，其严重程度与维生素D水平呈负相关，水平低下可致其ICU住院率增加，补充后症状可有效改善[23]。(6)维生素D缺乏可使Th功能下降，Th1/Th2免疫偏移，IgE合成增加，炎性因子释放增多，气道高反应发生支气管痉挛，诱发哮喘[24]。COVID-19患者同样存在“细胞因子风暴”，因细胞因子的大量合成和释放，诱发气道高反应和支气管痉挛，血氧饱和度下降，氧分压降低，甚至呼吸衰竭[3]。补充活性维生素D可抑制Th1介导的过度免疫反应，减少IgE合成和炎性因子的释放，降低气道高反应，缓解支气管痉挛，从而有效改善症状[19]。(7)活性维生素D增加抗菌肽、Toll样受体及CD14的表达，增强机体抗感染能力，抵御继发细菌感染，避免病情进一步加重[25]。
因此，活性维生素D具有与糖皮质激素类似的抗炎和调节免疫作用，可用于COVID-19的治疗，且不会引起病毒复制增加和扩散，也不会诱发二重细菌感染，还无骨坏死、肺纤维化等不良反应。结合人群维生素D水平普遍不足的实际情况，应加强COVID-19治疗中活性维生素D的应用。
SARS疫情后部分患者出现股骨头坏死、肺纤维化、精神障碍等并发症，严重影响生活质量[26-27]。同为冠状病毒感染，COVID-19从出现首例至今仅8个多月，其并发症还未完全显现。但可以推测部分重症患者在后期同样可能会出现疾病本身或治疗药物不良反应导致的骨坏死，以及肺损伤修复的纤维化。因此，从确诊起就应关注患者将来发生并发症的可能，并采取相应干预措施。
部分重型及危重型COVID-19患者因老龄合并骨质疏松，治疗中可能用到的糖皮质激素会加重骨质疏松，疾病本身也可造成股骨头的缺血、缺氧，最后引起坏死。活性维生素D的钙、磷代谢调节作用，可增加钙、磷吸收，促进骨的正常代谢，缓解骨质疏松，对骨坏死起到有效的预防和治疗作用，避免COVID-19后股骨头坏死的发生，应在疾病的初期使用[28]。
肺组织炎性反应的修复中，如调节失控、重建异常，可出现肺泡上皮细胞缺损、成纤维细胞增生和细胞外基质(ECM)沉积等，导致肺纤维化，COVID-19患者也不应例外[29]。补充25(OH)D3可明显改善肺囊性纤维化患者的肺功能，活性维生素D能够抑制转化生长因子β1，通过Wnt通路改善小鼠的肺纤维化[30]。活性维生素D还可降低特发性肺纤维化大鼠肺泡Ⅱ型上皮细胞内Ca2+的浓度，抑制磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B-哺乳动雷帕霉素靶蛋白通路，或促进miRNA-29a的表达，抑制肺纤维化的发生和发展[31]。因此，活性维生素D对预防COVID-19可能并发的肺纤维化有重要作用，有必要在治疗的早期应用。
冬春季日照不足，宿主维生素D缺乏使上皮防御反应性降低。COVID-19也在冬春季爆发，与人群体内维生素D水平较低密切相关。对绝经后妇女、老年人补充维生素D可显著降低呼吸道疾病的发病率；
严重的维生素D缺乏与慢性阻塞性肺病患者的病情加重和住院增加密切相关[32]。
阻断SARS-CoV-2传播要在积极收治确诊病例的同时，对密切接触者和疑似病例封控隔离至少14 d，切断其传播途径。隔离均需在单独封闭的房间，限制室外自由活动。长达2周缺少日照更会加剧体内维生素D水平的缺乏，使得这些高危人群更易患病。因此对密切接触者和疑似病例补充维生素D，既能满足其日常生理的需要，更对预防COVID-19的发生，阻止疑似患者转为确诊患者具有重要的作用。
维生素D可分为普通维生素D和活性维生素D及其类似物。普通维生素D是一种营养素，用于预防骨质疏松；
活性维生素D及其类似物是有效治疗的药物。具体剂型有25(OH)D3(α-骨化醇)、1,25(OH)2D3(骨化三醇)、帕立骨化醇和卡泊三醇。帕立骨化醇常经血液透析通路用于肾功能衰竭患者，卡泊三醇多外用于治疗银屑病。α-骨化醇和骨化三醇是快速提高体内活性维生素D水平的药物。鉴于SARS-CoV-2感染后潜伏期短，COVID-19发病快，需对易感人群用活性维生素D尽快提高其体内水平，以预防和对抗病毒感染；
对COVID-19确诊患者，大剂量活性维生素D可对抗免疫和炎性反应，以及可能发生的“细胞因子风暴”，抑制继发的细菌感染，发挥治疗作用；
对于COVID-19康复患者，活性维生素D可用于预防肺纤维化和骨坏死等并发症。
维生素D缺乏高危人群的推荐剂量见表1。建议妊娠和哺乳期妇女需补充维生素D1 500～2 000 IU/d；
具有维生素D缺乏的高风险者可耐受上限是10 000 IU/d；
肥胖儿童和成人及用糖皮质激素、抗真菌药和抗HIV药物的儿童和成人维生素D用量至少是同年龄段2～3倍。骨化三醇的常用剂量为0.25～2.0 μg/d，用于COVID-19治疗，建议加大剂量到0.75 μg/d以上，因其半衰期短应分次服用，其停药后2～3 d作用可消失。用于COVID-19的预防或康复可适当减小剂量到0.25～0.75 μg/d。α-骨化醇的常用剂量为0.5～4.0 μg/d，较骨化三醇作用相对较弱，半衰期相对较长，可每日1次服用，停药后约1周作用消失[33]。
表1 维生素D缺乏高危人群的维生素D补充推荐
维生素D安全剂量范围很大，极少会因摄入过量中毒。只有剂量超过30 000 IU/d、且时间较长才可能中毒。典型的中毒通常为高血钙相关症状如烦渴、多尿、呕吐、食欲下降、肾结石等。因尿钙水平的影响因素较多，故不能用来判定维生素D是否过量，而要以血清25(OH)D3水平来判断。血清25(OH)D3在224 μg/L(560 nmol/L)以上时，才可出现毒性反应[34]。为避免高血钙和高尿钙，对应用活性维生素D的COVID-19患者不联用钙剂，嘱多饮水。对于老龄合并基础疾病的COVID-19患者，活性维生素D也不增加心脑血管事件风险，甚至还有保护作用。
维生素D也是一种激素，除调节钙、磷代谢之外，在感染性疾病特别是肺感染防治中的作用日益受到重视。针对COVID-19目前还无能够预防的疫苗。人群体内维生素D水平普遍偏低，在COVID-19的预防、治疗和康复中，维生素D具有抗炎、调节和增强免疫的重要作用，而我国各版诊疗方案还未体现，因此有必要加强对COVID-19患者活性维生素D的使用。
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