郭文韬 张丽丽 栗克清 李 冰 张云淑△
①河北大学附属医院/河北大学临床医学院(保定) 071000 ②河北省精神卫生中心/河北省重大精神与行为障碍疾病研究重点实验室/河北大学第六临床医学院
重性抑郁障碍(major depression disorder,MDD)是一种复杂的疾病,病因目前尚不明确,有学者认为其与多基因效应和复杂的心理社会环境因素有关。社会心理压力源,尤其是早期创伤事件在MDD的病因学中起重要作用。研究显示,早年应激(early life stress,ELS)占MDD风险归因的54%,且童年创伤增加自伤、自杀等行为的风险[1]。最近一项Meta分析发现,有ELS经历者患MDD的患病风险比没有ELS经历者高3倍[2]。伴ELS的MDD可能是抑郁症的一个重要亚型,具有其独特的发病机制,是抑郁症研究中值得关注的类型。本文将综述ELS与MDD发病机制研究方面的新进展。
童年期是大脑生长发育的关键时期[3],在这一时期,大脑可塑性发挥重要作用,包括新突触形成、新神经连接和新血管的生成,是大脑发育、大脑修复和人类行为适应性的基础[4]。童年期的大脑容易受到外在环境的影响[5]。
在ELS和MDD发病机制的关系中,研究最多的大脑结构是海马体、杏仁核和额叶皮层。
1.1 ELS与MDD的海马结构异常
海马是大脑结构之一,很多证据表明ELS和MDD之间存在相关性,ELS通常会导致MDD患者海马体积减小。有学者研究发现在患有MDD的参与者中,ELS与海马体积呈显著负相关[6]。此外一项Meta分析观察发现,在MDD患者中观察到海马体积减小,可能是高风险基因多态性和ELS暴露共同作用的结果[7]。同时有学者对海马的亚区进行了研究,有证据表明ELS影响特定海马亚区的发育,例如角状回(cornu ammonis,CA)和齿状回(dentate gyrus,DG)。在左侧CA2-CA3和CA4-DG亚区观察到ELS和海马体积减少之间关联性最强[8]。综上,ELS可能通过影响大脑可塑性导致海马体积减小,从而导致MDD的发生,但目前仍缺乏足够的证据证明这一假设,而且其导致海马体积减小的原因尚未明确,未来需要进一步研究。
1.2 ELS与MDD的杏仁核结构异常
杏仁核位于海马的末端,呈杏仁状,是产生情绪,识别情绪和调节情绪的脑结构,属于边缘系统的一部分。动物模型研究显示,慢性不可预知温和应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)会增加患MDD雄性大鼠杏仁核神经元的树突棘密度和数量、树突状分支以及树突长度[6,9-10],从而导致杏仁核体积增大。然而有学者研究发现相反的结果,CUMS减少易感小鼠杏仁核中兴奋性突触的数量并且增加突触间隙的宽度,从而导致杏仁核体积减小[11]。临床研究中也类似的发现,针对有ELS经历的MDD患者的影像学研究报告显示杏仁核体积减少[12-14]。然而,一项针对健康被试的研究报告表明,经历ELS的个体杏仁核体积增大[15]。综上所述,动物实验和临床研究均证明ELS会导致MDD患者杏仁核结构发生改变,然而目前相关研究不充分,在导致BLA体积增大还是减小这一问题上,专家学者们持不同意见。
1.3 ELS与MDD的前额皮层结构异常
前额皮层指的是初级运动皮层和次级运动皮层以外的全部额叶皮层,是另一种经常研究的大脑结构。文献中有证据证实前额叶皮层参与ELS暴露的MDD发展,但很少有研究将两者联系起来。有学者认为,ELS可能会导致携带该基因高风险个体的易感个体的FKBP5基因去甲基化,这反过来又与大脑结构的变化有关[16]。ELS可能会导致前额皮层体积减小,前额皮层减小与MDD的临床症状相关,但相关研究较少,且机制尚不清楚,需要进一步研究。
综上所述,ELS是大脑结构改变和MDD的危险因素。ELS可以诱导与压力相关的大脑结构发生生物学变化,从而可能在成年期变得适应不良,使人们更容易患上精神疾病。不过,三者之间的关系尚未得到充分证实。
随着功能磁共振成像技术的发展,越来越多的研究表明,ELS与MDD患者大脑区域的异常活动和功能连接模式有关[17]。在一项61名MDD患者和80名健康受试者的研究中,发现ELS对MDD的脑功能有负面影响[18]。
前额叶皮层似乎通过连接神经网络参与了ELS和抑郁症状之间的联系。有学者研究发现,暴露于CUMS的大鼠中,内侧前额叶的网络连接减少,从而减少了在大鼠探索行为信息从内侧前额叶到杏仁核的传递[9,19-20]。最近一项动物研究中发现,早期创伤性应激诱导了青春期大鼠杏仁核的神经元发育功能障碍。更重要的是,这些异常大部分会持续到成年期,表明ELS对神经元发育的长期影响会导致成年后个体容易患抑郁障碍[21]。
综上,童年时期发生的创伤事件对大脑功能产生影响,且这种影响长期存在,可能是导致成年期MDD发生的重要发病机制之一。人们对不同脑区的功能和连通性的研究,使得精神疾病潜在的神经变化的研究取得了很大进展。
BDNF是在全脑中均有表达的脑神经营养因子,能够增加突触完整性和可塑性并促进神经元发育[21]。在发育的早期阶段,它的作用尤其重要,此时大脑的可塑性增强,而且对环境刺激高度敏感。ELS可以降低大脑中BDNF的表达,减少神经元数量并诱导神经元萎缩[22],这与MDD的发病机制密切相关[23-24]。在小鼠及大鼠模型的实验中,均发现ELS会减少大脑中BDNF的表达并导致抑郁样行为[22-25]。此外,BDNF敲除小鼠表现出脑BDNF表达降低和抑郁样行为[26]。近期有学者发现,抗抑郁治疗能够改善抑郁症状并增加大脑中的BDNF水平,抗抑郁药物可通过促进BDNF的合成而产生抗抑郁效果[26]。以上结果说明,BDNF产生的降低是导致伴ELS的MDD发生的重要因素。然而,尚未有足够的证据表明,ELS是否通过改变大脑可塑性来导致MDD的发生,未来需要结合脑影像学、分子生物学来进行深入研究。
HPA轴在应对外部和内部刺激(包括心理压力源)方面发挥着重要作用。HPA轴活动已被确定为抑郁症风险的关键生物学标志物。大量文献记录了MDD与HPA轴活动异常之间的联系[27-28]。
HPA轴的激活本质上是人体为应对环境改变的适应性机制,它使人体能够调节压力而保持生理稳定性[29]。HPA轴的动力学需要严格控制激发和抑制的平衡,以充分响应压力和适应环境需求[30]。在应激情况下,人体会在HPA轴上启动一系列反应:下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素,触发垂体释放促肾上腺皮质激素,最终刺激肾上腺释放皮质醇进入血液。此时人体会形成反馈,皮质醇与相应受体结合后会抑制兴奋性的增加,使人体从应激诱导的激活中恢复。HPA轴的慢性激活会引起损伤和病理反应。因此,皮质醇通常被用作心理压力和相关精神或身体疾病的生物标志物[31]。
有研究发现无论是否患有MDD,在有ELS病史的人中发现皮质醇水平较高。在伴ELS的MDD患者中发现给予地塞米松后对HPA轴的抑制减少。然而,在不伴ELS的MDD的患者中没有发现HPA轴异常[32],这表明在MDD患者中发现的HPA轴异常不是由MDD本身引起的,而是由ELS的共存引起的。上述压力会触发HPA轴的过度活跃,这反过来又会使个体容易患上MDD和其他疾病[33]。HPA轴异常可能先于MDD,因此ELS可能是MDD的原因或风险因素,而不是后果或症状。同时MDD的发展会加重HPA轴功能障碍。
综上所述,ELS使皮质醇水平的慢性升高和HPA轴反馈系统的功能障碍,在MDD的发病机制中起着重要作用。
目前广泛认可的炎性细胞因子包括白介素-6(interleukin-6,IL-6)、C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)。Meta分析发现ELS与炎症生物标志物之间存在显着关联。观察到对TNF-α和IL-6的影响最大,其次是CRP。与情感虐待相比,儿童期性虐待和身体虐待患者表现出更大的促炎作用[34]。
炎症已被证明会降低四氢生物蝶呤的可用性,而四氢生物蝶呤是调节血清素、多巴胺和去甲肾上腺素的重要辅酶因子。由ELS引起的DNA 甲基化改变可能反过来改变基因表达,影响促炎活动的风险,进而影响抑郁症的发展[35]。此外,有研究表明,仅在遭受中度至重度童年创伤的女性中,左腹侧纹状体和腹内侧前额叶皮层之间的功能连接性与炎症标志物呈负相关,而这种连接性与炎症评分高的参与者的抑郁症状相关。结果表明,儿童虐待会导致全身性炎症增加,从而影响奖励回路,从而导致成年期出现抑郁症状[36]。
炎症生物标志物和治疗调节剂的发现对于帮助改善治疗反应和患者报告的结果具有重要意义。根据Meta分析的结果,一项调查抑郁症患者细胞因子减少的综述发现抗TNF-α药物可减轻炎症患者的情绪症状[37]。表明抗炎药可以通过神经保护功能改善伴ELS的MDD患者预后。但目前相关研究较少,未来需要深入研究,这或许为伴ELS的MDD患者的治疗提供新的思路。
ELS会增加重性抑郁障碍的发病率,但并非每个暴露于早期生活压力的人都一定会患上精神疾病,也不是每个患有精神疾病的成年人都会遭受一些童年时期的虐待或忽视。这证明了遗传特征和个体易感性在抑郁症发展中的重要性。
发育中的大脑对早期压力源非常敏感,尤其是由于一系列压力敏感基因通路的重新编程[38]。因此,早期压力是精神疾病(如抑郁症)的一个重要危险因素,可能导致疾病病程延长和对治疗的敏感性降低。抑郁症、基因多态性和应激与环境之间的关系已得到证实[39]。近年来,研究越来越集中于阐明抑郁症的遗传机制。完整的基因组关联研究促进了对某些精神疾病遗传机制的理解,但还不足以完全阐明抑郁症的遗传基础[40]。
有研究表明,童年时期的虐待与海马中糖皮质激素受体的表观遗传减少之间的关联。研究发现一组有ELS经历的自杀者在海马中表达的糖皮质激素受体数量较少,这与编码这些受体的基因启动子的甲基化有关。随着基因转录率的降低以及受体水平的降低,这种甲基化可能使个体对压力的耐受性降低,从而出现自杀倾向[41]。
有学者提出了基因与环境之间的两种干扰模型。一种是素质-压力模型,其中个体继承了表达某些特征或行为的倾向,这些特征或行为在暴露于压力经历时会被激活;另一种是基因-环境相关模型,由心理学家提出,他们通过几项研究已经发现基因与环境之间的相互关系十分复杂[42]。根据这个模型,遗传负荷会增加个体在生活中经历压力事件的可能性,从而导致基因激活。例如,具有遗传易感性发展某种疾病的人,也可能具有相应的人格特征,即冲动性,这使他们易暴露于环境风险因素中,从而引发与疾病相关的遗传易感性。表观遗传学可以部分解释环境因素调节抑郁症风险的机制。DNA甲基化模式是可遗传的,这可能解释了抑郁症的部分遗传性。当然,它们也受到环境暴露的调节,通过一组称为DNA甲基转移酶的特定酶和一些蛋白质易位家族的活性,分别负责DNA甲基化和去甲基化[43]。
在一项研究中,对88名企图自杀的人进行了HPA轴耦合基因位点的调查,研究人员发现甲基化转变与自杀企图的严重程度有关。在高风险组中,两个CRH相关的基因位点显著低甲基化,并且与自杀企图的严重程度有关[44]。
精神障碍不再只有一个原因,而是多种原因,这些原因结合在一起,最容易患上抑郁症。这种易感性与环境和遗传因素有关,是抑郁发作的基础。对精神疾病的易感性源于在大脑发育的关键时期暴露于环境因素。这些表观遗传调控过程发生在环境和基因之间的相互作用中,持续时间很长,可以连同与其相关的基因一起传给后代[45]。
综上所述,大量证据支持ELS与MDD的发病有关。早年应激可能通过HPA轴功能异常、炎性细胞因子异常等机制引起MDD。早期应激或创伤可能通过特定的表观遗传作用,如不同基因DNA甲基化改变(如BDNF基因),而引起与重型抑郁障碍有关的神经生化改变。这些假说都有待进一步的验证。在以后的研究中结合环境因素、脑影像学、分子生物学、遗传学等综合因素,进一步阐明经历童年期创伤MDD可能的发病机制,促进疾病的早期诊断,为此类患者的治疗提供新的思路。
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