王芳 王海庆 刘娜 蒋珊 白杨 郭培民 曹丽群★
异位脑膜瘤也称为颅外脑膜瘤（EM，extracranial meningioma），是发生于中枢神经系统外的具有颅内脑膜瘤组织学特征的罕见肿瘤，EM 是指正常情况下在没有脑膜组织覆盖的部位发生的具有脑膜瘤形态结构的肿瘤，1904 年由Winkler 首次描述［1］。该肿瘤男女比例约1∶1.2。好发于头皮、前额和脊柱旁，该肿瘤起源尚不明确，最常见的假说认为其可能来源于异位的或是迁徙的蛛网膜细胞［2-3］。最近有部分学者认为，EM 与原发于中枢神经系统的脑膜瘤存在不同的组织学起源，认为其可能来自神经周细胞，发挥多能间充质细胞功能，免疫组化表型与脑膜瘤相似［4-5］。
脑脊膜是包在脑和脊髓外面的结缔组织膜，共3 层，由外向内分别是硬脑膜、蛛网膜和软脑膜。蛛网膜是由薄层纤细的结缔组织构成，蛛网膜内、外表面均被覆单层扁平上皮。脑膜瘤（Meningioma）由脑膜皮细胞（蛛网膜细胞）构成的肿瘤，发生于硬脑膜内表面［6］。The 2016 World Health Organization classification of tumour of central nervous system（WHO）根据复发和侵袭性，将脑膜瘤分为WHOⅠ、Ⅱ、Ⅲ级。WHOⅠ级的组织学亚型分为脑膜皮细胞型脑膜瘤、纤维型脑膜瘤、过度型脑膜瘤、砂粒体型脑膜瘤、血管瘤型脑膜瘤、微囊型脑膜瘤、分泌型脑膜瘤、富于淋巴浆细胞型脑膜瘤、化生型脑膜瘤；
WHOⅡ级组织学亚型分为：非典型脑膜瘤、透明细胞型脑膜瘤、脊索样型脑膜瘤；
WHOⅢ级组织学亚型分为：横纹肌样型脑膜瘤、乳头状脑膜瘤、间变型脑膜瘤以及其他形态学亚型。根据2016 版WHO 分类，当经典型脑膜瘤结构显示：细胞密度增加，核浆比增加，核仁明显，细胞出现异型性，出现坏死灶或地图样坏死，血管丰富，核分裂≥4 个/10 HPF，即被诊断为非典型脑膜瘤（WHOⅡ级）。当肿瘤细胞出现明显核仁、核分裂、坏死，侵犯周围脑组织，即被诊断为脑膜瘤WHO Ⅲ级。脑膜瘤的免疫组化表现为上皮及间叶标记特点，常表达Vimentin、EMA 和孕激素受体（PR）［7］。本文报道一例发生于颈部的EM，旨在探讨其组织学特征、免疫表型及鉴别诊断。
1.1 临床资料
患者，男，36 岁，平素身体健康，精神良好，无家族病史及传染病史。于无意间触及左侧颈部包块，大小约5×5×5 cm，质地较韧，与周边组织边界清晰，无游离感，无触痛。颈部超声提示：左颈部低回声结节；
MRI 检查示：C4-C6 水平左侧肌间隙内可见类椭圆形长T1 长T2 信号，边界清晰，信号尚均匀，增强扫描病灶呈明显均匀强化，结构清晰，周围组织未见明显受侵征象。追问病史及结合影像学检查患者无脑脊膜瘤病史。见图1A。
图1 EM 的影像学特征、组织学特点及免疫组织表型Figure 1 Imaging features，histological features and immunophenotypes of EM
1.2 方法
标本以10%的中性福尔马林固定，石蜡包埋，常规切片，分别进行HE 染色及免疫组织化学染色。免疫组织化学染色采用罗氏全自动免疫组织化学染色仪进行染色。所用一抗Vimentin、EMA、PR、S-100、GFAP、CD34、Bcl-2、CD99、STAT6、SOX10、CgA、Syn 及Ki-67 均为迈新公司产品。
2.1 病理检查
2.1.1 大体观察
结节样肿物一个，灰红色，体积4×2×1 cm，切面灰白、灰红色，质脆，质地粗糙，包膜完整。
2.1.2 镜下观察
本例EM 组织学特点为过度型脑膜瘤：脑膜皮细胞型+砂粒体型，脑膜皮细胞型主要位于肿瘤周边与砂粒体型相互移行，肿瘤细胞呈实性巢团状分布，巢团间有纤细的纤维间隔分隔，肿瘤细胞大小较一致，细胞胞界不清，染色质弱嗜酸性、染色质细腻，核呈圆形或卵圆形，核仁不清，罕见核分裂像。砂粒体型大部分位于肿瘤中央，形成典型的同心圆状漩涡结构，细胞分化好，漩涡多围绕中心血管排列，结构易见，具有典型的砂粒体。见图1B～C。
2.1.3 免疫组化结果
Vimentin 阳性定位于细胞质；
PR、Ki-67 阳性定位于细胞核；
EMA 阳性定位于细胞质及细胞膜。见表1、图1D～F。
表1 异位脑膜瘤临床资料及免疫组化结果Table 1 The clinical datas and immunohistochemical results of EM
2.2 随访
术后随访16 个月，患者身体完全康复，精神良好，无术后不适症状，肿瘤无复发、转移，并将继续对患者进行随访。
异位脑膜瘤的诊断要素：①发生在没有蛛网膜细胞的解剖学部位；
②肿瘤细胞具有典型的脑膜瘤组织学形态，对于鉴别困难的病例，免疫组化进行鉴别诊断；
③不包括脑室内及松果体区的脑膜瘤；
④无相关的颅内或椎管内脑背膜瘤病史［8-9］。典型的EM 具有典型的颅内脑膜瘤特征，通过显微镜下观察及免疫组化可以明确诊断。在诊断中，首先排除颅内脑膜瘤颅外转移才能诊断原发性的EM。
本例EM 是典型的过度型脑膜瘤，诊断并不困难，但在实际工作中当EM 的镜下特征不典型时应与相关疾病进行鉴别，如需与神经鞘瘤、神经束膜瘤、孤立性纤维性肿瘤及副节瘤等相鉴别。
神经鞘瘤是最常见外周神经良性肿瘤，几乎可以在全身任何部位发生，年龄多在20～50 岁发生，男女之间发生率无差别。该肿瘤多孤立存在，界限清楚，有包膜，切面多灰白，质实［10］。镜下有典型的两种形态，一种是富于细胞的Antoni A 区，该区域由梭形细胞构成，细胞胞界不清，排列成栅栏状或漩涡状等；
另一种是细胞稀疏的Antoni B 区，细胞成梭形或卵圆形，疏松的排列在水肿和黏液样基质中。免疫组化显示，S-100 和SOX10 在神经鞘瘤呈弥漫阳性［11］。本例EM 镜下呈典型的上皮细胞样形态与神经鞘瘤的梭形细胞形成明显的对比，并且本例EM 的肿瘤成分中的砂粒体有提示作用。免疫组化对两者起到明确的鉴别作用。
神经束膜瘤是一种显示神经束膜细胞分化的梭形细胞肿瘤，罕见，多见于女性。主要发生在深部软组织，边界清晰，无包膜包被。镜下显示肿瘤细胞呈细长梭形，排列成束或漩涡状，有的可见车辐状结构。常见广泛的黏液样变［12-13］。免疫组化显示，与正常的神经束膜相同，瘤细胞EMA 呈阳性，S-100 阴性。本例EM 镜下呈上皮细胞样及砂粒体型，不同于神经束膜瘤的梭形细胞形态。
孤立性纤维性肿瘤广泛存在于身体各部位，属于中间性肿瘤，发病年龄24～78 岁，男女无差别。大体上，肿块呈圆形或卵圆形，边界清晰，部分病例有假包膜被覆，肿物切面灰白色，质韧，有弹性，可有黏液样变性。组织学形态由分化良好的梭形细胞形成，散布在细长的胶原纤维束之间。免疫组化显示，瘤细胞表达CD34、Bcl-2、CD99 和STAT6。遗传学显示12q 重排，形成NAB2-STAT6 融合基因［14］。本病常呈良性经过，极少数复发。与EM 进行鉴别诊断，免疫组化即可将两者进行鉴别。
副节瘤一般无临床症状，约1%副节瘤可分泌儿茶酚胺或儿茶酚胺合成酶从而产生嗜铬细胞瘤样的临床症状。光镜下，肿瘤血管较丰富，窦样血管或厚薄不一的血管纤维间隔之间为肿瘤细胞巢，细胞巢不规则，界限不甚清楚，细胞巢主要由大小一致的圆形或卵圆形的主细胞构成，核染色质细腻，胞浆嗜酸性、颗粒状或空泡状；
巢的周边绕以嗜碱性的梭形基底细胞，但很难在光镜下分辨清楚，免疫组化有提示作用。免疫组化显示，肿瘤内的主细胞CgA、Syn 阳性，基底细胞S-100 阳性［15］。
综上所述，结合肿瘤的大体形态，好发部位，组织学特征及免疫表型将EM 与神经鞘瘤、神经束膜瘤、孤立性纤维性肿瘤及副节瘤等肿瘤能够明确鉴别。
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