姚鹏程 马斌祥 董娜 关永林 李振豪 张洋 邓梦 常斌 张思源 陈国栋
【摘 要】 肠道菌群与脊柱关节炎的关系一直是临床研究的热点，脊柱关节炎是一类免疫介导的炎症性疾病，与炎症性肠病之间存在临床重叠。炎症性肠病和强直性脊柱炎表现出相同的遗传易感性和致病机制。肠道菌失衡可能会对肠道稳态产生直接或间接的致病作用，可能会触发宿主的先天免疫系统，激活“肠-关节轴”，从而加剧脊柱关节炎。虽然肠道菌群在脊柱关节炎的发病进程中所具有的重要作用已得到认可，但肠道菌群的调节与宿主之间相互调节作用的机制仍未有明确的阐释。文章通过以往脊柱关节炎发生机制、动物模型以及对肠道微生态调节治疗进行回顾，探讨肠道菌群影响肠道炎症并触发免疫反应激活脊柱关节炎机制，来分析肠道菌群失衡与脊柱关节炎发病的关系。
【关键词】 脊柱关节炎；
肠道菌群；
肠关节轴；
炎症性肠病；
发病机制
大量的临床前研究及关节炎动物模型研究表明，肠道微生物菌群的改变可加快对关节炎相关疾病的发病进程［1］，同时出现肠道黏膜炎症反应，破坏肠上皮细胞的紧密链接，增加肠壁通透性，出现肠屏障功能障碍［2］。异常激活的免疫细胞肠道循环到次级淋巴器官和关节，是黏膜改变与关节炎之间可能发展的机制［3］。脊柱关节炎（spondyloarthritis，SpA）是一类免疫介导的炎症性疾病。在对关节炎小鼠模型研究中发现，肠道炎症的发生比关节炎出现症状更早，靶向治疗肠道屏障可有效缓解关节炎，是自身免疫性疾病的潜在治疗方案［4］。
肠道微生物菌群可调节宿主免疫力，降低对疾病易感性的代谢物，在维持肠道屏障功能方面具有重要作用。近期《自然》杂志一篇文章指出，肠道菌群的代谢产物，在共生微生物群与免疫系统之间具有重要的通讯作用，影响抗炎、调节T细胞或促进T细胞生成［5］，达到机制平衡。有学者提出人类白细胞抗原B27（HLA-B27）改變肠道微生物，可能与该等位基因相关疾病的易感性有关［6］。这一概念得到了SpA肠道微环境被破坏的理论支持，肠道微环境的改变可能会导致宿主自身免疫反应降低，驱动微生物群介导的肠道炎症，导致肠上皮通透性增加。
1 SpA肠道微生态失调
肠道菌群是寄生在宿主体内数量最大的微生物菌群，包含大量真菌、细菌、病毒等，与人体形成一种复杂的共生关系，可通过多种方式与宿主相互作用，参与调节人体免疫系统［7］，在平衡免疫反应、调节内分泌功能和氨基酸代谢方面具有重要的作用［8］。肠道微生态失调主要是由环境因素或宿主相关因素改变微生物菌落组成，使肠道微生物生态失衡，发生与之相关的一系列临床疾病［9］。在HLA-B27诱导SpA实验性观察中发现，几种候选微生物被确定为肠道炎症潜在的诱发因素［10］。越来越多的实验数据支持肠道炎症与SpA存在密切联系，这与肠道微生态失调有着一定的联系［11］。一项对携带HLA-B27转基因大鼠的动物实验发现，在无菌条件下大鼠临床症状没有进一步发展，表明肠道微生态环境紊乱可能在SpA发展中具有重要作用［12］。
2 SpA中肠道菌群对肠道炎症发病机制的影响
SpA与肠道共生的微生物稳态失衡有关，并与肠道炎症高度相关［13］。观察发现，SpA患者常患有炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD），且IBD与强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）表现出相同的遗传易感性和致病机制［14］。目前，肠道炎症对宿主免疫损伤的机制尚未有明确的定论，存在以下3点：①中轴SpA伴随亚临床肠道炎症与IBD伴随骶髂关节临床症状之间可能不存在内在的联系，只是临床症状出现重叠。②遗传、免疫及环境的改变都可对免疫系统产生影响，诱导SpA的发生，某些特异性因素诱导SpA发生，同时伴随肠道和关节炎临床症状。这可能解释了部分患者出现肠道或关节炎特有的症状。③目前，“肠-关节轴”假说实验研究表明，肠道菌群微生态失调可能与关节病理性改变存在一定的联系。遗传、免疫及环境的改变都可对免疫系统产生影响，通过调节机制影响肠道菌群，诱导肠道微生态紊乱，并最终导致其他部位的炎症发生［3］。
大量实验数据支持肠道微生态失调的免疫系统反应与SpA有功能联系。Th17细胞在宿主防御的外围，对外部微生物和真菌具有极强的防御作用，研究发现，SpA的病因与白细胞介素（IL）-23/
IL-17轴和相关细胞因子有关［15］，在促炎方面Th23表型的成熟和稳定性需要IL-17信号的传
导［16］。除了Th17细胞外，一些表达IL-23受体的先天样T细胞亚群［如黏膜相关的不变T（MAIT）细胞、3型先天淋巴细胞（ILC3s）］增强了3型免疫反应，并在SpA的发病机制中发挥作用［17］。ILC3s在细菌产物的刺激下可通过产生IL-17诱导炎症反应的发生，并将肠道微生态的失衡与宿主免疫系统相联系［18］。其他免疫细胞，如肥大细胞、巨噬细胞通过分泌各种细胞因子［IL-17、IL-23、IL-22、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）］进一步放大炎症作用［19］。MAIT细胞能够促进促炎细胞因子的产生［20］。
3 SpA的动物模型
肠道共生在宿主的免疫系统中具有重要的作用，研究发现，在无菌环境中饲养的动物全身淋巴器官无法发育，从而使其对环境适应性及免疫力低下［21］。因此，认为微环境可以对人体或动物自身免疫或自身炎症性疾病产生影响。有实验研究将发生SpA的HLA-B27转基因大鼠放入无菌环境中饲养，发现原有存在的关节炎或肠道性炎症疾病的症状消失［22］，再将大鼠放回原有的生活环境，发现炎症性疾病特征出现［23］。虽然这些研究能够证明肠道微生物的改变可对SpA病变发展产生影响，但如何影响免疫调节和疾病严重程度尚不清楚。
一项小鼠实验证实，肠道菌群变化对炎症性关节炎的发病进程具有重要的作用，无菌生长的小鼠给予植入肠道分段丝状细菌（SFB）可显著促进关节炎的发展［24］。植入的SFB在肠道中诱导淋巴组织产生IgA和Th17细胞发生反应［25］。更值得关注的是，肠树突状细胞（DC）的SFB抗原呈递对Th17的发育起着重要作用，可引发高度的SFB特异性Th17反应［24］。这些发现为今后的研究提供了机制支持，提示肠道菌群成分可以对肠黏膜T细胞进行调节［26］。研究发现能够引起Th17强烈反应的肠道微生物（如SFB）有一个共同的特征：这些微生物都与肠上皮细胞具有较强的关联性，这和黏膜相关细菌可能与IBD或（和）SpA发病机制相关的观点一致。
4 SpA與菌群调节相关的治疗
4.1 抗生素 大量的实验及临床研究证明，长期使用抗生素可对宿主肠道微生物的多样性产生影响，对服用莫西沙星3个月的AS患者进行随访，发现患者临床症状得到好转，同时红细胞沉降率及C反应蛋白（CRP）明显下降，证实莫西沙星治疗AS有较好的疗效［27］。柳氮磺吡啶广泛应用于治疗AS，并取得了一定的临床疗效［28］。但一项使用柳氮磺吡啶治疗外周关节疾病的随机对照试验发现，其并未对中轴症状产生影响［29］。5-氨基水杨酸是柳氮磺吡啶的水解产物，具有较好的抗炎及免疫抑制作用，但还有部分研究人员认为，柳氮磺吡啶取得的临床疗效可能是来自其对宿主肠道微生物的抑制作用。
4.2 益生菌
4.2.1 益生菌的作用机制 目前对于益生菌的抗炎作用已在体内外及动物模型中进行了研究，证实益生菌可以通过改善肠道微环境抑制肠道中有害细菌的生长，防止引发炎症性疾病损伤免疫系统［30］。益生菌的作用机制是由菌株自身特异性决定的，通过自身细胞结构的分子效应物与宿主和微生物组相互作用［31］。基本作用机制包括促进肠道微生物种类的多样性及微生物的生长，加强肠道屏障功能，影响人体免疫功能，抑制肠道中有害微生物的生长以及产生有机酸和抗菌化合物［32］。益生菌也可直接参与宿主免疫系统，通过调节肠道上皮细胞屏障功能和细胞黏液层的特性，释放抗菌化合物抑制肠道细菌的生长，发挥抗炎和抗菌作用。
4.2.2 益生菌作为SpA辅助治疗的临床研究 理论证明益生菌可有效调节肠道微生态的平衡，可用于SpA辅助治疗。关节炎是IBD患者众多症状中表现最多的疾病，是SpA疾病谱中最为重要的成员之一。但对于益生菌治疗SpA的临床对照研究较少，且所取得的临床效果并不令人满意［33］。但也有临床试验报告，用含有唾液乳杆菌和嗜酸乳杆菌的混合物治疗结肠炎患者，可以明显降低静止期患者关节炎临床症状评分［34］。益生菌给药对炎症性关节炎影响的系统性评价指出，双歧杆菌和乳酸杆菌联合制剂在减轻疼痛、降低CRP和改善生活质量方面可能有益［35］。
目前，益生菌治疗SpA的疗效还未明确，可能是因为以下因素：①随机对照试验较少，且临床数据质量较差，样本量少，不精确风险较大；
②需要考虑疾病关节炎症的类型、病变的严重程度、肠道微生物菌群的特征及年龄、性别、个人体质等混杂因素的影响；
③抗菌抗炎疗效是否显著取决于菌群剂量的大小及菌株的个体特征，不同的菌株与宿主可能会有不同的反应。
5 小 结
近期肠道微生物失调对SpA影响的机制研究成为一个焦点，虽然两者之间相互关系缺乏明确的证据，但有研究发现肠道菌群稳态失调与HLA-B27相关SpA发病机制有关。需要进行大量随机对照试验或横断面临床试验，以调查微生物群作为潜在生物标志物在治疗和预防SpA中的作用。在SpA患者群体和动物模型中观察到广谱疾病（如HLA-B27转基因大鼠的疾病特异性发展）为剖析SpA发病机制的遗传、环境和肠道微生物特异性差异提供了机会。根据现有的文献，发现益生菌已应用于SpA的辅助治疗。然而，由于使用菌株的不同、数量的大小，研究设计中的高度特异性，使得很难确定调节肠道菌群对SpA的有效性。现在对与SpA相关疾病中微生物群的已知关联只有基本的了解，微生物组在轴向或外周骨骼中促进SpA的确切机制仍然未知，肠道微生物组、免疫系统和宿主遗传学的共同作用，导致组织损伤的机制将继续成为未来研究的热门话题。
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收稿日期：2023-03-30；
修回日期：2023-05-18
