王依丹 赵越超 胡慧瑾 刘文宾 朱妮 叶宝东
[摘要] 母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm，BPDCN）是一种罕见的血液系统恶性肿瘤，因浆细胞样树突状细胞异常克隆而发病[1]。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将其归为组织细胞/树突细胞肿瘤类[2]。BPDCN临床表现多样，包括皮肤损害、血细胞减少、骨髓和淋巴结或器官受累，易发生漏诊误诊。目前关于BPDCN的治疗尚无标准方案。现报道浙江中医药大学附属第一医院收治的1例合并梅毒的BPDCN高龄患者应用程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）联合来那度胺/地塞米松（lenalidomide/dexamethasone，Rd）方案治疗取得的效果，并进行相关文献复习，以期提高临床医生对该病的认识。
[关键词] 母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤；
PD-1联合Rd方案；
梅毒
[中图分类号] R733 [文献标识码] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.21.030
母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm，BPDCN）是一种起源于髓系的血液系统肿瘤，临床发病率低，多见于老年男性，中位发病年龄70岁。该病的发病机制尚不明确，遗传学改变在其中起重要作用，1/2以上患者表现出染色体核型异常。因其临床表现多样，早期诊断较为困难，确诊主要依靠组织病理活检（或皮肤组织或骨髓组织）。目前关于BPDCN的治疗尚无标准治疗方案，主要以化疗为主，而造血干细胞移植则是获得长期缓解的唯一方法。本文报道1例经皮肤活检和骨髓活检确诊的老年BPDCN患者，初诊时用程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）联合来那度胺/地塞米松（lenalidomide/dexamethasone，Rd）方案治疗取得较好效果，后因个人原因中断治疗而死亡。
1 病例资料
患者，男，80岁，2021年10月12日因“乏力伴皮疹3个月余”于浙江中医药大学附属第一医院就诊。查体：左眼睑下垂且眼球固视，视物模糊，全身多发红色片块状皮疹，边界不清，无鳞屑，无瘙痒疼痛，左颈后三角、双侧腹股沟可及多发肿大淋巴结（最大者3cm×2cm），质韧无压痛，无粘连；
左肋下触及脾脏（肋下约4cm），肝脏肋下未触及；
腹软，无压痛、反跳痛。
入院后完善相关检查。血常规：白细胞计数1.9×109/L，血红蛋白106g/L，血小板计数66×109/L；
血清快速血浆反应素环状卡片试验（quickly checked blood plasma regain ring card experimentation，RPR）阳性（1∶1），梅毒螺旋体明胶凝集试验（treponema pallidum particle assay，TPPA）陽性；
外周血白细胞形态手工分类可见2%幼稚细胞；
脑脊液中有核细胞数为6×106/L，总蛋白45.7mg/dl，RPR、TPPA、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）阴性，可见幼稚细胞；
血清HIV、巨细胞病毒、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）等检验结果均为阴性。B超示双侧颈部、锁骨上、腋下、腹股沟多发淋巴结肿大（最大者3.8cm×1.4cm），脾肿大（长径约17.4cm，厚径5.9cm）。心电图、心脏超声、头颅MRI未见明显异常。骨髓细胞形态学检查见一类异常细胞显著增生，约占55.5%，该类细胞胞体大小不一，核形尚规则，核染色质较粗，偶可见核仁， 胞质量丰富、染灰蓝色，胞核常偏于一侧，胞质有明显拖尾现象，形态似手镜细胞，见图1；
流式免疫分型可见一群异常细胞，占有核细胞的59.56%，主要表达CD123+、CD4+、CD56+、CD303+、dimCD304+。骨髓活检见圆形、卵圆形细胞片状增生，见图2。免疫组化染色结果：CD19（–）、CD3（–）、CD4（–）、CD14（–）、CD56（–）、CD34（–）、MPO（–）、CD123（+），考虑BPDCN可能。皮肤活检病理见中等至中等偏大的卵圆形细胞弥漫片状分布，见图3。免疫组化染色结果示：p53（5%+）、Ki–67（60%+）、CD19（–）、CD3（–）、CD4（+）、CD56（+）、CD34（–）、MPO（–）、CD123（+），结合病史、形态及免疫组化结果，符合BPDCN诊断。染色体结果示：（46，XY）。通过对骨髓血进行全外显子基因测序，发现SF3B1、NRAS、SOCS1、ASXL1、TET2、NF1发生突变，其中SOCS1突变比例45.92%。诊断：①BPDCN（中枢侵犯）；
②二期梅毒。
诊断明确后予芐星青霉素（批准文号：国药准字H20044727，生产单位：华北制药股份有限公司，规格：120万U）治疗梅毒。2021年10月21日起行PD-1抑制劑联合Rd方案（替雷利珠单抗200mg，1次/d，第1d；
来那度胺25mg，1次/晚，第1～5d；
强的松50mg，1次/d，第1～5d）化疗，同时予患者甲氨蝶呤[批准文号：国药准字H20044727，生产单位：Pfizer（Perth）Pty Limited，规格：2ml∶50mg]10mg/次，阿糖胞苷（批准文号：国药准字 HJ20160403，生产单位：Actavis Italy S.p.A，规格0.1g）50mg/次、地塞米松（批准文号：国药准字H41021255，生产单位：天津药业集团新郑股份有限公司，规格：1ml∶5mg）5mg/次三联鞘内注射，每周1次。2周后复查：RPR转阴，脾及淋巴结较前缩小，骨髓常规示异常细胞消失，脑脊液白细胞形态手工分类未见幼稚细胞，考虑疾病缓解，予出院。出院后患者未遵医嘱按时回院复诊。2022年3月14日门诊随访，患者左侧眼睑已无下垂迹象，皮疹明显消退，见图4、5，体能状态较前恢复，拒行化疗，仅要求中药维持治疗。4月6日患者因“腹泻5d”再次入院，血常规检查示白细胞计数30.2×109/L，血红蛋白91g/L，血小板计数34×109/L。外周血可见79%原始细胞，骨髓流式免疫分型可见一群异常细胞，占有核细胞比例85.69%，其主要表达CD123+、CD4+、CD56+、HLA-DR+、CD303+、CD304+，骨髓常规示全片原始细胞显著增生约占84.5%。考虑疾病复发，患者仍拒行化疗，4月11日突发胆囊结石并穿孔，引发严重血流感染死亡。
2 讨论
BPDCN是一种十分罕见的血液系统恶性肿瘤，发病率低。该病发病机制不明，有研究认为是由处于非活化生存状态的树突状细胞前体在炎症前环境中形成[3]。约60%的BPDCN患者表现出染色体核型异常，主要涉及染色体片段丢失，而这些丢失的片段中存在参与细胞周期调节的肿瘤抑癌基因，所以肿瘤抑癌基因的丢失可能影响BPDCN的发病，84%的患者存在基因突变，突变涉及范围较广，其中受影响较大的基因是TET2、ASXL1、NRAS、IKZF[3-6]。该类患者染色体核型正常，二代测序发现存在SF3B1、NRAS、ASXL1、TET2、SOCS1、NF1突变，结合文献资料，推测ASXL1、TET2突变在其发病中起重要作用。
BPDCN临床表现多样，易漏诊及误诊。90%的患者有皮肤受累，多见深紫色或红棕色斑块、结节、斑丘疹，形态颜色不一，60%以上的患者骨髓受累，极少数患者仅有器官受累，如鼻腔、肝脏等，初次诊断时中枢神经系统受累率为8%～10%[6-8]。根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）发布的《WHO血液淋巴瘤样肿瘤分类（第5版）》，此病确诊仍根据免疫表型，pDC细胞的预期阳性标记包括CD4、CD56、CD123、TCL1、CD303、TCF4，预期阴性标记包括CD3、CD14、CD19、CD34、溶菌酶、髓过氧化物酶，符合以下任何一条即可诊断：①预期阳性标记中，除CD4和（或）CD56外，应存在CD123和一种其他pDC标记的表达；
②预期阳性标记中任何pDC标记的表达，再加上所有预期阴性标记的不表达[2]。本例患者入院时有特征性皮疹，血细胞计数下降，且伴左侧眼睑下垂及视物不清，梅毒抗体阳性，一方面考虑肿瘤细胞浸润；
另一方面考虑梅毒引起视神经病变，但梅毒引起的视力受损呈进行性下降，实验室检查可见脑脊液白细胞计数、脑脊液总蛋白升高或脑脊液检查发现梅毒螺旋体，结合该例患者头颅MRI结果及腰椎穿刺结果，排除神经梅毒。
BPDCN治疗尚无标准方案，主要以联合化疗、靶向治疗及造血干细胞移植为主。联合化疗常采用淋巴瘤样、急性淋巴细胞白血病样、急性髓系白血病样肿瘤化疗方案[4]。Tagraxofusp（SL-401）是美国食品药品监督管理局批准治疗BPDCN的药物，对初治患者的总有效率达90%，且研究发现Tagraxofusp可能与BCL-2抑制剂之间具有协同作用[9-11]。
综上所述，本例患者高龄，加之梅毒阳性，高强度化疗方案难以耐受。研究表明47.6%的BPDCN患者肿瘤细胞表达PD-L1，而PD-1可通过血–脑脊液屏障对患者中枢受累起较好的治疗作用，且对中枢神经系统的治疗可显著改善患者的预后[12-13]。本研究选择PD-1联合Rd方案，疗程结束后达到骨髓缓解，但由于BPDCN死亡率高，中位生存期约1年，该患者因个人原因中断治疗，导致疾病复发，生存期仅6个月[4，7，14]。
[参考文献][1] SAPIENZA M R， ABATE F， MELLE F， et al. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm： Genomics mark epigenetic dysregulation as a primary therapeutic target[J]. Haematologica， 2019， 104（4）： 729–737.
[3] BEIRD H C， KHAN M， WANG F， et al. Features of non-activation dendritic state and immune deficiency in blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm （BPDCN）[J]. Blood Cancer J， 2019， 9（12）： 99.
[11] TOGAMI K， PASTIKA T， STEPHANSKY J， et al. DNA methyltransferase inhibition overcomes diphthamide pathway deficiencies underlying CD123-targeted treatment resistance[J]. J Clin Invest， 2019， 129（11）： 5005–5019.
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