β-内酰胺酶抑制剂关键中间体的微通道技术合成

时间:2024-09-15 18:50:06 来源:网友投稿

赵晨熙,王 池,董江湖,张丹华,邓鑫浩,陈 尧,严琼姣

武汉工程大学药物研究院,湖北 武汉 430205

从青霉素G 开始,β-内酰胺类药物一直是世界上最重要的治疗细菌感染的药物[1]。但β-内酰胺酶可以分解β-内酰胺核,致使抗生素失活。而β-内酰胺酶抑制剂可抑制β-内酰胺酶的产生或降低其活性,有效解决细菌耐药性问题[2-3]。自2012 年以来,出现了新型的二氮杂双环辛烷(diazabicyclooctane,DBO)类β-内酰胺酶抑制剂[4]。阿维巴坦(Ⅲ,图1)是FDA 于2015 年批准的第一个与头孢他啶联合的DBO 类小分子药物[5];
随后,雷利巴坦(Ⅳ,图1)于2019 年被FDA 批准与亚胺培南和西司他丁联合使用。其他侧链同系物,如那库巴坦(Ⅴ,图1)和齐德巴坦(Ⅵ,图1),现在正在进行临床试验[6]。

图1 基于关键中间体(Ⅰ)合成的DBO 类β-内酰胺酶抑制剂Fig.1 Synthesis of β-lactamase inhibitors of DBO derived from key intermediate(Ⅰ)

DBO 类β-内酰胺酶抑制剂关键中间体(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(Ⅰ)可由(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸苄酯(Ⅱ)水解得到,但是收率只有68%,而且需要在低温下(-20~-15 ℃)反应4.5 h,反应条件比较苛刻,反应时间则更长[7]。

近年来,连续流微通道反应器在化学药物合成领域受到越来越多的关注,其设备尺寸小,物料扩散距离短,质量和热量可实现快速传递和精准控制,反应体积微型化,持液量小使过程本质安全[8]。与常规釜式反应相比,微通道反应器具有传热传质性能好、效率高、连续化操作方便、安全性高等特点[9-15]。

基于此,本文以(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸苄酯(Ⅱ)为原料,在微通道反应器内与氢氧化锂的丙酮水溶液反应,水解制备DBO 类新型β-内酰胺酶抑制剂关键中间体(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(Ⅰ),考察了反应溶剂、温度、停留时间和碱对反应的影响,优化了工艺条件,提高了反应速率和收率,可实现工业化生产。其合成路线如图2 所示。

图2 关键中间体(Ⅰ)的合成Fig.2 Synthesis of key intermediate(Ⅰ)

1.1 试剂与仪器

试剂:(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸苄酯,实验室自制;
氢氧化锂(萨恩化学技术上海有限公司);
丙酮(西陇科学股份有限公司);
盐酸(国药集团化学试剂有限公司);
二氯甲烷(武汉格奥化学技术有限公司)。

仪器:PR224ZH 型电子天平;
RCH-1000 带加热板磁力搅拌器;
N-12108 旋转蒸发仪;
Chemtrix®Labrtix 启动流动反应器;
带Luer 连接的5 000 μL玻璃气密注射器(由一个玻璃筒和一个带PTFE 柱塞密封的金属柱塞组成);
氟化乙烯-丙烯盘管(内径0.8 mm)。

1.2 实验方法

1.2.1 微通道技术合成 自建流动反应装置由1 台Fusion 1 000 型注射泵输送试剂/溶剂、2 个带Luer 连接的5 000 μL 玻璃气密注射器,及1 台10.0 mL 氟化乙烯丙烯盘管反应器(其内径为0.8 mm)组成(图3)。注器泵A 用于引入化合物(Ⅱ)(1.0 mol/L 1.831 g,5.0 mmol)的丙酮溶液,流速250µL/min,注射器泵B用于引入LiOH(1.1 mol/L,0.132 g,5.5 mmol)的水溶液,流速250 µL/min。两种溶液在室温下通过T 型混合器混合,然后进入线圈反应器(10.0 mL,内体积)45 ℃反应。盘管末端出口接收目标产物混合液,完毕后减压蒸馏除去溶液中的丙酮,以甲苯洗涤3 次,收集水相,水相以1 mol/L 盐酸溶液调节体系pH 值至3,然后以二氯甲烷萃取3 次,收集有机相,有机相以无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去二氯甲烷,得到淡黄色油状物质,纯化得1.312 g物质(Ⅰ),收率95%。

图3 连续流微通道反应装置示意图Fig.3 Schematic diagram of continuous-flow microchannel reactor

1.2.2 常规反应合成 称取化合物(Ⅱ)(1.831 g,5.0 mmol)置于50 mL 圆底烧瓶中,加入5 mL 丙酮搅拌至澄清,将LiOH(0.132 g,5.5 mmol)溶于5 mL 水中,室温条件下缓慢滴加到反应体系中,滴加完毕,升温至45 ℃反应20 min,完毕后减压蒸馏除去溶液中的丙酮,以甲苯洗涤3 次,收集水相,水相以1 mol/L 盐酸溶液调节体系pH 值至3,然后以二氯甲烷萃取3 次,收集有机相,有机相以无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去二氯甲烷,得到淡黄色油状物质,纯化得0.583 g物质(Ⅰ),收率39%。

2.1 影响目标产物(Ⅰ)的因素

2.1.1 溶剂对反应的影响 固定碱为氢氧化锂,流速为250 μL/min,温度为25 ℃,考察溶剂对目标化合物收率的影响,结果如表1 所示。当反应溶剂选择甲醇、乙腈、四氢呋喃时,无法得到较高的产率;
反应溶剂为丙酮时,收率明显提高。这是由于碱催化的酯水解以酰氧键断裂的方式进行,该反应机理是与双分子亲核取代(SN2)机理相似,OH-进攻羰基碳原子,在形成新的C-O 的同时,酰氧键断裂,苄氧基以负离子的形式离去,极性小、非质子溶剂有利于SN2 反应进行,乙腈、甲醇、丙酮、四氢呋喃极性依次减小,丙酮、四氢呋喃虽都属于非质子性溶剂,但化合物(Ⅱ)在四氢呋喃的溶解度不高,因此选择丙酮为溶剂。

表1 溶剂对反应的影响Tab.1 Effects of solvents on reaction

2.1.2 温度对反应的影响 固定碱为氢氧化锂,流速为250 μL/min,溶剂为丙酮,考察温度对目标化合物收率的影响,结果如表2 所示。随着反应温度的升高,目标化合物的收率先升高后降低,当反应温度为45 ℃时,目标化合物收率最高,达到95%,与传统的釜式反应低温条件有很明显差异。这是由于该反应是放热反应,传统釜式反应物料大,而连续流微反应器是微米级管道,持液量小,体系放热往往对反应影响不大,反而稍微加热可提高反应速率,因此,确定反应温度为45 ℃。

表2 温度对反应的影响Tab.2 Effects of temperature on reaction

2.1.3 停留时间对反应的影响 固定碱为氢氧化锂,溶剂为丙酮,温度为45 ℃,考察流速(即停留时间)对目标化合物收率的影响,结果如表3 所示。反应流速增大,停留时间减少,目标化合物收率先升高后降低,这是因为,流速慢停留时间长,反应时间增加,脲环被破坏,副产物增多;
流速快停留时间短,化合物(Ⅱ)与氢氧化锂的接触时间较短,反应不充分。当流速为250 μL/min(停留时间为20 min)时,在较大流速以及较短的停留时间内反应收率达到最高,所以最佳流速为250 μL/min,停留时间为20 min。

表3 停留时间对反应的影响Tab.3 Effects of residence time on reaction

2.1.4 碱对反应的影响 固定流速为250 μL/min,溶剂为丙酮,温度为45 ℃,考察碱对目标化合物收率的影响,结果如表4 所示。以氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠作碱时,目标化合物收率都只有中等收率,以氢氧化锂作碱时,目标化合物收率明显增高。这是由于碱性的强弱对脲环的结构有显著的影响,碱性太强环脲结构易开环,太弱酯水解反应不完全,因此选择氢氧化锂作碱。

表4 碱对反应的影响Tab.4 Effects of base on reaction

2.2 化合物(Ⅰ)的结构表征

目标化合物(Ⅰ)的核磁共振氢谱、碳谱、高分辨质谱数据如下:1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ7.48~7.39(m,2H),7.42~7.28(m,3H),4.93(d,J= 11.4 Hz,1H),4.88(d,J= 11.4 Hz,1H),3.53(s,1H),3.40(d,J= 7.2 Hz,1H),3.19(d,J=11.5 Hz,1H),2.77(dt,J=11.7,3.3 Hz,1H),2.10(dd,J= 13.8,6.3 Hz,1H),1.85~ 1.64(m,2H),1.58(td,J= 11.9,6.3 Hz,1H);
13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ173.12,170.17,136.74,129.30,128.78,128.75,77.22,62.98,58.32,47.54,40.64,40.43,40.23,40.02,39.81,39.60,39.39,22.20,21.64;
HRMS(ESI),m/z:299.100 6[M+Na]+。综上,确定该化合物为目标化合物。

应用连续流微反应技术,对DBO 类新型β-内酰胺酶抑制剂的关键中间体(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(Ⅰ)的合成进行了优化。在微通道反应器中,以(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸苄酯(Ⅱ)为原料,与氢氧化锂的丙酮水溶液反应,经停留时间20 min,温度为45 ℃,水解制备DBO 类新型β-内酰胺酶抑制剂关键中间体(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(Ⅰ),收率达95%。与传统釜式反应相比,该工艺在提高收率的同时大幅度缩短了反应时间,具有良好的工业化应用前景。

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