何莉莉 刘棣文 崔娜 王秋红
神经系统疾病是全球人类发病致残的主要原因和第二大死亡原因,严重危害人们的生活[1]。神经系统疾病的发病及病理机制复杂,涉及遗传、性别、年龄、饮食、环境等因素和与炎症、凋亡、应激、自噬、线粒体、能量代谢等相关的多种机制[2-3]。熊胆粉是传统名贵珍稀中药材,具有清热解毒、息风止痉、清肝明目的功效,临床常用于肝胆系统、心脑血管系统、神经系统等疾病的治疗[4-6]。《食疗本草》中就有熊胆用于小儿惊厥的记载:主时气盛热,疳疾,小儿惊痫[7]。现代药理研究表明,熊胆粉及其胆汁酸成分熊去氧胆酸和牛磺熊去氧胆酸,具有抗神经炎症、抑制内质网应激及氧化应激引起的神经细胞凋亡、调控细胞自噬和改善线粒体功能障碍等多种功能,被称为神经保护剂[8-10]。本文就近十年来熊胆粉及其活性成分UDCA和TUDCA对神经系统疾病的药理作用及相关机制进行综述,为神经系统疾病临床治疗药物研发提供参考。
熊胆粉活性成分通过激活和上调G蛋白偶联受体(G protein-coupled bile acid receptor 5,TGR5)的表达抑制神经炎症模型中蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)/调控核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信号通路激活,降低促炎细胞因子的释放,增加抗炎细胞因子的蛋白表达,抑制丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路上的c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinasa,JNK)和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)磷酸化发挥抗神经炎症作用。
1.1 调节TGR5/Akt/NF-κB信号通路抑制神经炎症
TGR5广泛分布并在各种类型的细胞中表达,如巨噬细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞,TGR5激活减少了巨噬细胞和小胶质细胞的活化,抑制促炎细胞因子的释放。Akt通过促进核因子κB抑制蛋白α(inhibitor-αof nuclear transcription factor-κB,IκBα)的磷酸化调节NF-κB的活化,NF-κB是免疫反应和炎症的关键调节因子,负责许多编码促炎细胞因子和趋化因子的基因的转录,通过抑制NF-κB转录活性、IκBɑ磷酸化和高尔基体外周膜蛋白(GRASP65 protein,P65)核易位抑制炎症反应,起到抗炎作用[11]。
朱晗等[12]将熊胆粉用于体外和体内抑制脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)诱导的小胶质细胞炎症作用的实验中,熊胆粉可抑制LPS诱导的小胶质细胞活化和小鼠海马体中离子钙结合衔接分子1(ionized calcium binding adapter molecule 1,iba-1)蛋白表达,降低肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α),白细胞介素6(interleukin,IL-6)和IL-1β及一氧化氮合酶(inductible nitric oxide synthase,iNOS)和环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)的蛋白水平,通过激活和上调TGR5的表达抑制LPS处理的小胶质细胞中Akt/NF-κB信号通路激活诱导的炎症反应。
Sun等[13]将熊胆粉用于热性惊厥大鼠模型,熊胆粉预给药可显著降低大鼠热性惊厥的发病率,减轻大鼠海马组织损伤,通过上调法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)的蛋白表达,抑制脑源性神经营养因子及其受体酪氨酸激酶受体B(tyrosine kinase receptor B,TrkB)的释放,下调大鼠海马星形胶质细胞活化标志物胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)的表达,抑制IL-1β、TNF-α等细胞因子的释放和NF-κB信号通路的激活,从而起到抑制神经炎症的作用。
Üner等[14]将TUDCA用于吩噻嗪诱导的大鼠癫痫模型,实验结果表明,TUDCA治疗可调控核转录因子NF-κB p65,抑制TNF-α炎性细胞因子的表达,改善反复癫痫发作导致的炎症细胞在组织中积聚、出血、血管舒张和细胞凋亡引起的大脑损伤。
Wu等[15]将TUDCA用于LPS诱导的小鼠认知障碍,结果表明,TUDCA上调TGR5的蛋白表达,抑制TGR5介导的NF-κB信号传导,通过抑制LPS诱导的小鼠海马体中小胶质细胞的活化,减少含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3(cysteinyl aspartatespecific proteinase,Caspase-3)的表达,增加B淋巴细胞瘤-2蛋白(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)和 B相关X蛋白(Bcl-2-associated X,Bax)的比值,从而起到抑制神经炎症和神经细胞凋亡的作用。
1.2 抑制MAPK信号通路上的ERK,JNK和p38磷酸化起到抗神经炎症的作用
MAPK通路包括3种主要亚类,即ERK、JNK和p38,代表三种不同的信号级联,ERK、JNK和P38途径的磷酸化可诱导炎症反应。研究发现,神经炎症反应是脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)后的主要病理机制之一,SCI激活星形胶质细胞的表达。活化的星形胶质细胞会增加GFAP的产生,从而导致SCI后多种促炎细胞因子的释放[16]。
Ko等[17]将UDCA用于对SCI后大鼠的抗炎作用研究,UDCA可抑制大鼠SCI后的炎症反应并促进功能恢复,通过抑制MAPK信号通路中ERK、JNK和p38的磷酸化,下调GFAP、TNF-α、iba1和iNOS的蛋白表达,增加细胞抗炎因子IL-10的释放,起到抗神经炎症的作用。
Han等[18]将含有TUDCA的可注射水凝胶用于大鼠SCI后抗神经炎症治疗,结果表明,TUDCA水凝胶能显著降低SCI大鼠受伤部位TNF-α、GFAP、IL-1β、IL-5和干扰素γ(interferon gamma,IFN-γ)等促炎细胞因子表达水平,抑制MAPK信号通路中ERK、JNK和p38的磷酸化,从而起到抗神经炎症的作用。
Ko等[19]将UDCA用于LPS诱导的RAW 264.7巨噬细胞中抗炎作用研究,UDCA可抑制LPS诱导的RAW 264.7巨噬细胞炎症反应,通过降低TNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-6等促炎因子的mRNA水平,增加抗炎因子IL-10的表达,抑制与炎症途径相关的ERK,JNK,p38和IκBα的磷酸化,从而起到抗炎作用。
Kim等[20]将TUDCA用于LPS诱导的RAW 264.7巨噬细胞、骨髓来源巨噬细胞、BV2小胶质细胞的抗炎作用研究,结果表明,TUDCA治疗使炎症反应得到有效抑制且没有细胞毒性,通过降低炎症介质NO,及TNF-α、IL-1β、COX-2、iNOS等促炎因子的释放起到抗炎作用。
Jiang等[21]将UDCA用于1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的小鼠模型中,UDCA通过增加超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、过氧化氢酶(catalase,CAT)、谷胱甘肽(glutathione,GSH)水平,降低丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平防止多巴胺神经元的MPTP毒性,通过降低TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6等炎症因子的释放,抑制JNK和p38 MAPK信号通路的磷酸化,从而在MPTP诱导的小鼠PD模型中起到抗神经炎症和氧化应激的作用。
1.3 调控巨噬细胞的分化抑制神经炎症
巨噬细胞是免疫的关键参与者,巨噬细胞表达两种差异表型,特异性激活的炎症M1和替代激活的抗炎M2[22]。研究发现,巨噬细胞转化的修复性抗炎M样表型,是组织损伤修复和生长发育的关键因素[23]。
Han等[24]用TUDCA诱导骨髓来源的巨噬细胞分化为M2表型巨噬细胞并将其移植到大鼠受损脊髓的病变处,结果表明,TUDCA诱导的M2巨噬细胞在骨髓来源巨噬细胞中的数量显著增加,移植的M2巨噬细胞可降低大鼠SCI部位促炎细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6的释放,增加抗炎细胞因子IL-4的表达,通过抑制GFAP的表达和MAPK途径中ERK、JNK和p38的磷酸化,减少星形胶质细胞的活化,增强抗炎作用并促进轴突再生,从而改善SCI大鼠的损伤修复和脊髓的功能恢复。
内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)、氧化应激、细胞过度自噬是神经系统疾病中引起神经细胞凋亡的主要危险因素,熊胆粉活性成分通过抑制ERS、氧化应激、调节自噬、激活TGR5信号通路、抑制凋亡相关因子的表达及线粒体途径上凋亡相关蛋白的表达,起到抑制神经细胞凋亡保护神经功能的作用。
2.1 通过抑制ERS减少神经细胞凋亡
ER是蛋白质折叠和分泌的主要场所,未折叠和错误折叠蛋白质的积累引起ERS并诱导未折叠蛋白质反应(unfolded protein response,UPR)以维持细胞稳态。由ERS由触发的UPR是神经退行性疾病的关键驱动因素,实验研究表明,UDCA、TUDCA是ERS抑制剂,充当化学伴侣来维持蛋白质的稳定性和正确折叠,通过调控蛋白激酶R样内质网激酶(protrin kinase R-like ER kinase,PERK)/PERK-真核细胞起始因子2α(eukaryotic initiation factor 2α,eIF2α)/转录激活因子4(activating transcription factor 4,ATF4)/C/EBP同源蛋白(C/EBP-homologous protein,CHOP)信号通路、上调CIBZ基因的表达、抑制凋亡级联反应来发挥其作用。
2.1.1 调节PERK/eIF2α/ATF4/CHOP信号通路抑制ERS PERK是UPR介导的信号通路之一,PERK的ER腔结构域与 ERS标志物葡萄糖调节蛋白78(glucose regulated protein 78,GRP78)相互作用,当检测到ERS时,GRP78就会从PERK中解离,并在UPR期间启动细胞内信号通路的信号级联反应[25]。
Chen等[26]将TUDCA用于小鼠血管穿孔所构建的蛛网膜下腔出血模型,结果表明, TUDCA可改善模型小鼠脑血流量,降低血脑屏障通透性,通过抑制PERK/eIF2α/ATF4/CHOP信号通路和Caspase-12的表达抑制ERS,减少细胞凋亡保护神经功能。
Sun等[27]将TUDCA用于创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)小鼠模型, TUDCA 治疗可改善小鼠神经元损伤促进运动功能和神经功能恢复,减轻TBI小鼠早期脑损伤。TUDCA通过激活Akt信号通路及下调PERK表达,从而抑制PERK/ATF4/CHOP信号通路激活,增加Bcl-2/Bax的比值,降低ERS相关细胞凋亡独特标志物Caspase-12的表达,抑制TBI小鼠ERS并减少神经元细胞凋亡。
Morales等[28]将UDCA用于GM2神经节苷脂病细胞模型,UDCA治疗明显减少了GM2神经节苷脂病细胞模型中的神经萎缩。UDCA直接或特异性地作用于PERK信号通路,稳定其蛋白质构象来缓解ERS,从而提高其折叠能力,通过下调促凋亡CHOP的表达,保护培养细胞免受GM2神经节苷脂沉积引起的损伤和凋亡。
2.1.2 上调CIBZ的表达抑制内质网应激减少细胞凋亡 CIBZ是一种含有BTB结构域的蛋白质,参与细胞凋亡的负调节,研究发现,敲低CIBZ基因会导致ERS增加,CIBZ过表达可以抑制与ERS相关的细胞凋亡并改善神经功能。
Zhang等[29]将TUDCA用于创伤性SCI小鼠模型,TUDCA给药可以改善模型小鼠运动功能,减少SCI后的继发性损伤和病变区域,通过上调CIBZ基因减轻脊髓继发性损伤,抑制ERS标志物GRP78、可溶性内质网蛋白ERdj4和CHOP的表达来减少细胞凋亡。
2.2 通过抑制氧化应激减少神经细胞凋亡
氧化应激参与了SCI后继发性损伤的进展,激活核因子E2相关因子2(nuclear factor-erythroid 2 related factor 2,Nrf2)是一种对于氧化应激反应非常重要的转录因子,结合在位于许多细胞保护基因启动子区域的抗氧化反应元件上。NADPH醌氧化还原酶1(NADPH quinone oxidoreductase 1,NQO1)是一种重要的抗氧化酶,Nrf2/NQO1可通过调节细胞内的氧还原反应,降低氧化应激反应的程度,从而保护细胞免受氧化应激的损伤。
Hou等[30]通过建立SCI小鼠模型证实,TUDCA治疗减少SCI小鼠脊髓病变部位氧化应激和细胞凋亡,上调SCI后Nrf2和NQO-1的表达,通过激活Nrf2/NQO1信号通路抑制氧化应激反应,从而减少神经细胞的损伤和凋亡。
Moreira等[31]和将TUDCA用于MPTP诱导的PD小鼠模型,研究结果表明, TUDCA显著抑制MPTP诱导的PD小鼠的氧化应激,通过上调Nrf2的表达激活增加细胞保护酶谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)和血红素加氧酶-1(heme oxygenase,HO-1)的转录活性,抑制活性氧介导的PD小鼠氧化应激损伤和神经细胞凋亡,发挥神经保护作用。
Daruich等[32]的临床研究表明,口服UDCA用可穿透视网膜脱离患者的血液视网膜屏障,并在离体视网膜脱离模型中防止视网膜变性, UDCA通过上调抗凋亡,抗氧化基因,显著保护了大鼠视网膜外植体免受细胞死亡。
2.3 通过调节自噬抑制神经细胞凋亡
作为一种重要的细胞自我保护机制,自噬对维持细胞生存、新陈代谢及内环境的稳态具有重要意义。是一种酵母自噬相关效应蛋白(Beclin 1 like protein,Beclin-1)是其他自噬蛋白基因参与自噬的形成过程中必要成分[33]。自噬微管相关蛋白1轻链3(microtubule associated protein light chain 3,LC3)是自噬体膜上的具有标志性的蛋白,当细胞由于各种因素使自噬启动后,位于胞质中的LC3I就会转位到自噬体膜形成自噬体膜上的LC3 II[34]。研究发现,自噬与SCI及继发性损伤密切相关,受损脊髓神经细胞经过自噬体,自噬溶酶体去吞噬清除,降解消化受损的胞浆内细胞器、异常染色质、变性的蛋白以及核酸等受损物质,保护神经细胞[35]。
Miao等[36]将TUDCA用于对改良Allen 重物打击法构建大鼠急性SCI模型神经细胞自噬研究,TUDCA治疗可显著激活大鼠急性SCI神经细胞自噬的表达,通过上调Beclin-1及下调Caspase-3的表达,抑制神经细胞的凋亡,起到保护神经功能的作用。
Chang等[37]研究TUDCA对体外培养脊髓神经细胞机械损伤所诱导自噬的影响,结果表明,TUDCA的干预可提高用无菌刀片划伤法构建的SD大鼠脊髓神经细胞机械损所诱导自噬的水平从而保护脊髓神经细胞,其作用机制与增强自噬相关蛋白beclin-1和LC3 II / I的表达有关。
Dong等[38]将TUDCA用于改进的Allen减重法建立急性SCI大鼠模型,能显著改善急性脊髓损伤大鼠神经损伤,通过激活Akt信号通路,提高急性脊髓损伤大鼠脊髓组织中自噬相关因子Beclin-2、抗凋亡因子Bcl-3、抑制促凋亡因子Bax、Caspase-3的表达,增强神经元自噬抑制神经细胞凋亡。
2.4 通过上调TGR5/SIRT3信号通路抑制神经元细胞凋亡
神经元细胞凋亡在蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)后的发病机制中起着关键作用。TGR5作为一种胆汁酸受体,已被证明在缓解肝缺血/再灌注和保护肝细胞免受缺血/再灌注相关细胞凋亡方面的作用[39]。SIRT3是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD)依赖性蛋白脱乙酰酶,属于沉默信息调节因子2(silent information regulator 2 related enzyme,SIRT2)家族,研究发现,SIRT3凋亡信号通路在SAH模型的神经保护中起重要作用[40]。
Wu等[41]研究TUDCA在SAH后减弱神经元凋亡中的作用及其机制, TUDCA可改善小鼠SAH后24小时和72小时的神经行为功能并减少脑水肿,增加内源性TGR5受体并抑制皮质神经元凋亡。其作用机制与TUDCA上调SIRT3和Bcl-2,下调Bax、Caspase-3的蛋白表达,调节TGR5 / SIRT3信号通路级联反应的激活有关。
2.5 通过抑制凋亡因子的表达抑制神经细胞凋亡
研究发现,在各种脑损伤(如新生儿缺氧缺血性脑病和创伤性脑损伤)后,血浆和脑组织中IL-13水平均升高。在大脑中,IL-13直接作用于表达IL-13受体α1的神经元,增加神经元对氧化损伤的易感性并导致其死亡[42]。
Chen等[43]运用TUDCA预处理脑出血(cerebral hemorrhage,ICH)小鼠,研究ERS在小鼠ICH模型中引起神经元焦亡的作用和相关机制,结果表明,TUDCA预处理可缓解ICH引起的ERS,减少神经元焦亡发挥神经保护作用,通过下调IL-13的表达减少神经元焦亡,从而减轻ICH诱导的神经损伤。
2.6 通过抑制线粒体途径上凋亡相关蛋白的表达抑制细胞凋亡
研究表明神经细胞凋亡是脑缺血损伤病理作用的重要环节,是造成脑缺血损伤后继发性损害的重要机制,在脑缺血损伤后及早进行抗凋亡治疗具有重要意义。线粒体途径是细胞凋亡的经典途径之一,在细胞内,线粒体直接或间接地形成特定的孔道来释放凋亡因子,是很多凋亡通路的关键[44]。
富苏等[45]将熊胆粉用于大鼠永久性颈中动脉结扎构建的脑缺血模型研究,结果表明,熊胆粉可参与调节脑缺血损伤半暗带皮层神经细胞凋亡的线粒体途径中关键蛋白细胞色素C(Cytochrome C,CytC)、Caspase-3和Caspase-9的表达,增加Bcl-2/Bax的比值,促进脑缺血损伤大鼠损伤后神经功能障碍的恢复、减轻神经元病理损害和细胞凋亡。将熊胆粉用于H2O2诱导的PC12细胞凋亡研究,熊胆粉可显著减少体外培养神经细胞凋亡率,抑制H2O2诱导的PC12细胞凋亡, 其机制可能与抑制细胞凋亡线粒体途径中凋亡相关蛋白CytC和Caspase-3的表达有关[46]。
研究发现,线粒体功能障碍与神经退行性疾病的发病机制有关,挽救线粒体功能是一种有效的治疗策略。线粒体网络动力学缺陷、点突变、缺失以及致病蛋白与线粒体的相互作用是这些神经系统疾病中涉及的一些可能的潜在机制。线粒体动力相关蛋白1(dynamin-related protein,Drp1)和Parkin蛋白作为调控线粒体分裂的关键蛋白,对线粒体功能产生很大的作用[47]。
Bell等[48]将UDCA预处理从散发性或家族性阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者身上提取的成纤维细胞,结果表明,UDCA可增加成纤维细胞中线粒体膜电位和线粒体活性,通过上调Drp1的表达,改善AD患者的成纤维细胞线粒体异常保护线粒体。
Rosa等[49]将TUDCA用于MPTP诱导的PD小鼠模型运动功能障碍研究,结果表明,TUDCA给药显著降低小鼠游泳潜伏期,改善步态质量,并减少脚印拖曳,TUDCA治疗上调长期MPTP中毒小鼠纹状体中线粒体稳态蛋白RBR E3泛素蛋白连接酶(RBR E3 ubiquitin-protein ligase,Parkin)和帕金森病蛋白7的表达,是TUDCA在PD中神经保护作用的机制之一,TUDCA通过维持MPTP小鼠的健康线粒体池促进神经保护。此外, Parkin功能缺失突变是隐性遗传性早发性帕金森病的主要原因,TUDCA通过Pzarkin促进线粒体自噬,激活Parkin信号通路,上调有丝分裂,作为对抗线粒体解偶联剂的神经保护机制,以Parkin依赖的方式发挥其神经保护作用[50-51]。
UDCA可改善线粒体功能受损,通过保持与线粒体完整性相关的ATP升高改善线粒体功能,防止因暴露于PD特定模型的各种因素引起的细胞凋亡[52-53]。临床数据显示,与年龄匹配的健康对照组相比,PD患者大脑中的三磷酸腺ATP水平较低。在UDCA治疗PD的双盲、随机、安慰剂对照试验研究中,UDCA有良好的安全性和耐受性,UDCA治疗组显示吉布斯自由能和无机磷酸盐及ATP水平增加[54]。UDCA在一系列PD的临床前体外和体内模型中作为线粒体救援剂显示出相当大的前景[55]。
Abdelkader等[56]将UDCA用于鱼藤酮诱导建立的PD大鼠模型,UDCA治疗改善鱼藤酮诱导的PD模型中的凋亡级联反应,保护善线粒体功能和线粒体膜完整性,通过下调NF-κB信号通路的表达,降低Caspase-8、Caspase-3、Caspase-9、TNF-α的活性,增加Bcl-2/Bax比值,抑制细胞凋亡保护神经功能。
AD是一种神经退行性疾病,也是痴呆的主要原因。研究发现,在AD患者和动物模型中经常观察到异常的能量代谢,大约50%～60%的AD病例表现出异常的饮食行为[57]。能量稳态的改变会影响疾病的进展。TUDCA在减少AD的中枢和认知标志物以及减轻与之相关的代谢紊乱方面都显示出有益的作用。
4.1 通过改善葡萄糖代谢保护神经功能
研究表明,2型糖尿病与AD相关联,在2型糖尿病中发现的大多数特征也在AD中观察到,例如胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良和葡萄糖代谢紊乱,TUDCA可改善了肥胖小鼠的葡萄糖耐量,胰岛素敏感性和胰岛素清除率[58]。
Lucas等[59]将TUDCA用于链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)诱导的AD小鼠模型中葡萄糖代谢研究,实验结果表明,TUDCA治疗增强了AD小鼠的葡萄糖稳态,增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌,降低葡萄糖耐量和外周胰岛素敏感性,表现出较低的神经炎症,海马中淀粉样蛋白低聚物的蛋白质含量降低,记忆力测试得到改善,海马体中胰岛素受体β亚基的蛋白质含量增加。
4.2 通过减弱能量稳态失调保护神经功能
食物摄入量,体重和能量平衡的改变存在于AD患者和动物模型中,增强能量代谢稳态对改善AD小鼠体重和肥胖具有重要作用。Lucas等[60]将TUDCA用于STZ诱导的AD小鼠模型,TUDCA治疗能恢复AD小鼠的能量代谢,减弱能量稳态失调,从而使AD小鼠的病理神经标志物正常化,这与食物摄入量减少,能量消耗增加和下丘脑瘦素信号的释放有关。
神经系统疾病严重危害着人们的生命健康和财产安全,由于病因复杂,目前临床上对各类神经系统疾病的治疗方法仍然是以保守治疗为主。中药具有广泛的药理活性,在新药的开发中被证明有巨大的潜力,在神经系统疾病的治疗药物研发中备受关注。熊胆粉作为传统名贵中药材,拥有上千年的用药历史,在古籍名录中被列为上品,用于很多急病重病的治疗。UDCA、TUDCA作为熊胆粉中特有成分,对神经保护的机制是多方面的,在神经系统疾病特别是神经退行性疾病和SCI的治疗中有很大潜力,熊胆粉活性成分在抑制神经炎症、细胞凋亡、氧化应激、内质网应激等方面的作用已被很多文献研究证实,为其临床应用提供了依据。但熊胆粉的活性成分复杂,其单体UDCA、TUDCA治疗神经系统疾病的作用机制存在一定的差异,关于熊胆粉活性成分治疗神经系统疾病的报道多为基础实验研究,临床尚缺乏熊胆粉用于神经系统疾病适应症的新药,此外,熊胆粉中其他活性成分在熊胆粉中的药理作用是不可忽视的,需要我们今后更加全面系统的研究。
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