刘馥溧 巴元明
本文引用：
刘馥溧， 巴元明. 急性肾损伤SIRT3信号调控及中医药作用研究进展[J]. 湖南中医药大学学报， 2024， 44（4）：
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〔摘要〕 急性肾损伤（acute kidney injury， AKI）是世界范围内的一个重大的公共卫生问题，其短期预后差，增加了终末期肾病（end stage renal disease， ESRD）的风险，患病率及死亡率较高。因此，深入探讨AKI的潜在调控机制对于改善其预后至关重要。沉默信息调控因子3（silent information regulator 3， SIRT3）可通过脱乙酰化并介导多种信号通路中的蛋白质底物调节线粒体代谢、氧化应激、炎症反应、细胞凋亡、细胞自噬，从而预防AKI，有望成为潜在的治疗新靶点。多种中药单体、中药复方可通过调控SIRT3相关通路发挥肾脏保护作用，是AKI的研究热点。因此，以SIRT3为着眼点，就中医药通过调控SIRT3相关通路干预AKI的分子机制进行综述，以期为AKI的防治提供新的思路，为中药新药的研发与应用提供依据。
〔关键词〕 急性肾损伤;沉默信息调控因子3;中医药;信号通路;研究进展;分子机制
〔中图分类号〕R256.5 〔文献标志码〕A 〔文章编号〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2024.04.030
Research progress on regulation of SIRT3 signal and the role of Chinese medicine in acute kidney injury
LIU Fuli， BA Yuanming*
1. Hubei University of Chinese medicine， Wuhan， Hubei 430061， China; 2. Department of Nephrology， Affiliated Hospital of Hubei University of Chinese Medicine/Hubei Provincial Hospital of Chinese medicine， Wuhan， Hubei 430061， China
〔Abstract〕 Acute kidney injury （AKI） is a significant public health issue worldwide， with poor short-term prognosis， increased risk of end stage renal disease （ESRD）， and high morbidity and mortality. Therefore， it is crucial to delve deeply into the potential regulatory mechanisms of AKI to improve its prognosis. The silent information regulator 3 （SIRT3） can regulate mitochondrial metabolism， oxidative stress， inflammatory response， apoptosis， and autophagy through deacetylation and mediation of protein substrates in various signaling pathways， thus preventing AKI and offering a potential therapeutic target. A variety of Chinese medicine monomers and compound formulas can exert renal protective effects by regulating SIRT3-related pathways， making them a research hotspot in AKI. Therefore， focusing on SIRT3， this review summarizes the molecular mechanisms of Chinese medicine in interventing AKI by regulating SIRT3-related pathways， aiming to provide new ideas for the prevention and treatment of AKI and provide a basis for the research， development， and application of new Chinese medicines.
〔Keywords〕 acute kidney injury; silent information regulator 3; Chinese medicine; signaling pathway; research progress; molecular mechanism
急性腎损伤（acute kidney injury，AKI）是一种复杂的临床综合征，是指肾功能短期内的急剧下降，其特征是线粒体失调和氧化应激驱动的肾小管细胞损伤[1]。AKI发病率及死亡率较高[2]，已造成全球范围内巨大的经济负担，严重影响患者的生命健康。探索AKI的潜在作用机制并寻找新的治疗靶点及靶向药物，对防控AKI的发生及进展具有重要的现实意义。
线粒体功能障碍是AKI肾小管损伤的主要原因之一[3-4]。沉默信息调控因子3（silent information regulator 3，SIRT3）作为一种主要的线粒体NAD（+）依赖性蛋白质脱乙酰酶，可通过维持细胞生物能量特征和抗氧化应激调节肾小管上皮细胞稳态[5-6]。既往研究证实，SIRT3相关信号通路参与AKI的发病机制，SIRT3成为本病防治的重要靶点[7-8]。同时，有研究发现中药能基于SIRT3调控AKI，保护肾功能[9]。本文综述了SIRT3相关信号通路对AKI的影响，并结合中药提出新思路，以期为探索中医药治疗AKI的作用靶点及机制提供一定的科学依据。
1 SIRT3的生理功能
1.1 调节线粒体代谢
SIRT3是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖性脱乙酰酶，主要位于线粒体内[10-12]，具有与线粒体能量稳态、抗氧化活性、细胞增殖、细胞凋亡、细胞自噬、DNA修复等相关的多种细胞功能[5， 13-14]。能量的产生与代谢是维持细胞赖以生存的重要基础。在线粒体中，SIRT3通过与乙酰辅酶A合成酶2、鸟氨酸转氨甲酰酶、异柠檬酸脱氢酶2、谷氨酸脱氢酶、琥珀酸脱氢酶等多种蛋白底物结合，使其去乙酰化，调节其活性，进而参与葡萄糖代谢、脂肪酸氧化、ATP生成等代谢环节[15]。
1.2 改善细胞凋亡
细胞凋亡是指为维持细胞内环境稳定的一种调节性细胞死亡方式[16]。SIRT3作为一种线粒体蛋白，可通过调节糖原合成酶激酶-3β/Bcl-2相关X蛋白（glycogen synthase kinase-3β/Bcl-2-associated X protein，GSK-3β/Bax）、Bcl-2相关X蛋白/B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2-associated X protein/B-cell lymphoma-2，Bax/Bcl-2）、Bcl-2相关死亡促进子/B细胞淋巴瘤-超大型（Bcl-2-associated death promoter/B-cell lymphoma-extra large，Bad/Bcl-xL）比值，参与细胞凋亡[17]，通过抑制细胞凋亡预防AKI。
1.3 抗氧化应激
多项研究表明，SIRT3通过去乙酰化激活超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase 2， SOD2）促进活性氧（reactive oxygen species， ROS）的清除，在调节线粒体抗氧化和解毒过程中发挥重要作用[4，7，18-20]，通过抗氧化应激预防多种疾病的发生。
1.4 调节细胞自噬
研究表明，SIRT3可通过ERK-CREB信号通路逆转Bcl-2相关蛋白表达和线粒体自噬活性，减少肝細胞凋亡[21]。印媛君等[22]研究发现，SIRT1/SIRT3信号轴可能通过改善线粒体自噬、减轻肾间质损伤，从而起到保护肾脏的作用。进一步的研究证实，SIRT3作为自噬的负调节因子，其过表达会引起SOD2脱乙酰和活化，从而耗尽细胞内超氧化物含量，进一步抑制腺苷单磷酸激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）的活性，从而使哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）活化，引起自噬抑制[10，23-24]。
1.5 抑制炎症反应
SIRT3通过抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3， NLRP3），减弱氧化应激和下调促炎细胞因子水平，发挥抗炎作用，从而保护肾脏免受线粒体损伤[25]。艾晨牧等[26]研究证实，通过上调SIRT3表达可激活胰高血糖素样肽-1受体（glucagon-like peptide-1 receptor， GLP-1R），从而显著抑制脓毒症AKI发展过程中的炎症反应及细胞凋亡，改善肾功能。
综上所述，SIRT3作为当下的研究热点，其细胞功能丰富，可通过调节线粒体结构及能量代谢、改善细胞凋亡、抗氧化应激、调节自噬、抑制炎症反应等多种途径达到防治AKI的目的。
2 SIRT3相关信号通路对AKI的影响
2.1 SIRT3/AMPK信号通路
AMPK是调控细胞炎症反应的重要信号分子，可发挥明显的抗炎作用[27]。且研究发现，激活AMPK信号可上调SIRT3表达，阻止肾脏炎症及氧化应激反应的发生发展，抑制肾细胞凋亡，减轻肾组织损伤，保护肾功能[28]。增加线粒体中SIRT3的表达可激活AMPK，通过维持线粒体功能和代谢保护人近端肾小管上皮细胞、器官和宿主，减轻线粒体损伤，从而防治脓毒症引起的AKI[29]。通过激活AMPK途径，可以增强线粒体中SIRT3的活性，进而防止AKI的发生，随后，增强的SIRT3蛋白可与SOD2和线粒体ROS相互作用，从而减轻肾脏炎症反应，抑制肾脏纤维化[30]。TAN等[31]研究发现，通过乳酸/SIRT3/AMPK途径抑制有氧糖酵解促进自噬，可防止败血症诱导的AKI。SIRT3亦可通过调节AMPK诱导自噬，从而预防AKI[23，25]。
2.2 SIRT3/Nrf2信号通路
核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）是亮氨酸拉链转录激活因子家族成员[32]，是抗氧化应激反应的关键转录因子，可通过激活体内抗氧化酶如SOD、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GPx）、血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）、谷胱甘肽还原酶（glutathione reductase，GR）、硫氧还蛋白还原酶（thioredoxin reductase，TrxR）、铁蛋白（ferritin，Ft）的活性，从而发挥抗氧化应激的作用，还可通过调节细胞炎症反应、细胞自噬及细胞凋亡等多个信号通路，减轻组织的损伤[33-35]。
2.3 SIRT3/FOXO3a信号通路
叉头框家族蛋白Oa（forkhead box O3a，FOXO3a）是叉头框蛋白家族的O亚型，具有修复受损DNA、抗氧化应激等生理调节作用，是SIRT3的下游信号分子，可通过激活自噬靶点，纠正自噬的异常活动，也可通过激活凋亡基因抑制过度的自噬活动[36]。SIRT3可与FOXO3a蛋白相互作用并调节其活性[36-38]，参与线粒体自噬、细胞凋亡、氧化应激等，在急性肺损伤、心肌损伤、非酒精性脂肪肝、AKI等多种疾病的发生中起重要作用[39]。SIRT3可通过去乙酰化、去磷酸化和去泛素化等方式影响FOXO3a蛋白的修饰状态，从而上调FOXO3a的活性。PENG等[40]研究发现，FOXO3a可与自噬相关蛋白轻链3B的启动子区域相互作用并增加其表达，增强TEC自噬并抑制细胞凋亡和坏死。
2.4 SRIT3/SOD2信号通路
SOD2是一种重要的抗氧化酶，SIRT3通过去乙酰化激活SOD2促进ROS的清除，在调节线粒体抗氧化和解毒过程中发挥重要作用，其缺乏与各种人类疾病相关[18]。OUYANG等[41]研究发现，肾小管上皮细胞线粒体中SOD2和p53蛋白乙酰化的升高是缺血/再灌注损伤诱导的AKI发病机制中的重要事件;SIRT3可能是SOD2和p53的上游调节剂，并且SIRT3失活可能会加重AKI。
2.5 SRIT3/OPA1信号通路
视神经萎缩蛋白1（optic atrophy 1 protein， OPA1）是位于线粒体内膜上的一个发动样蛋白，其主要功能是促使线粒体内膜发生融合[42]。此外，OPA1也可使线粒体嵴发生重塑，阻止细胞凋亡发生，改善线粒体功能[43]。研究表明[8，44-46]，SIRT3能促进OPA1的上游调节分子线粒体内膜AAA型ATP酶1（inner mitochondrial membrane AAA ATPase 1， IMM AAA ATPase 1）的去乙酰化，促使线粒体融合，从而减轻肾小管上皮细胞线粒体损伤和凋亡。
3 中药单体及复方通过调控SIRT3相关信号通路防治AKI
AKI可归属于中医学“关格”“癃闭”等范畴。其病机关键在于正气亏虚，浊毒、瘀血阻络损肾[47-48]。治疗重在祛邪扶正，有助于AKI早期肾功能的改善[49]。目前，AKI的中医药防治已成为研究热点。中医药具有多靶点、多通路、毒性小、价格低廉的特点，在防治AKI中具有一定优势。SIRT3相关信号通路是AKI发病过程中的一条重要通路，诸多中药可通过调控此通路达到有效防治AKI的目的。
3.1 中药单体
ZHOU等[50]研究发现，甘草素可通过上调Nrf2的表达，间接促进SIRT3的表达水平升高，进一步的结果表明，甘草素诱导Nrf2的核易位，能增加线粒体生物能量相关蛋白如过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α，PGC-1α）和线粒体转录因子A（mitochondrial transcription factor A，MTFA）的水平，这些蛋白与Nrf2活性和线粒体生物发生有关;此外，该研究还发现甘草素可能逆转活体肾小管上皮细胞中由环磷酰胺诱导的Bcl-2/Bax比值的降低。这些结果表明，甘草素可通过调节SIRT3/Nrf2信号通路，以Nrf2依赖性方式改善线粒体功能，预防环磷酰胺诱导的AKI。WU等[51]通过动物实验及细胞实验研究发现，肾康注射液中的成分大黄酸可通过抗氧化、抗纤维化和抗凋亡作用保护5/6肾脏切除大鼠的肾损伤，改善肾功能，从而保护肾脏，其抗氧化和抗纤维化的作用与激活SIRT3/FOXO3a信号通路有关。FU等[52]研究证实，中药单体白藜芦醇可通过促进线粒体内SIRT3的富集，上调FOXO3a介导的PGC-1α和SOD2线粒体基因表达，显著减少mROS的产生，抑制镉诱导的小鼠肾脏细胞凋亡，其作用机制可能通过SIRT3/FOXO3a信号通路的激活介导。XU等[53]研究表明，白藜芦醇可有效恢复SIRT3活性，降低乙酰化SOD2水平，改善缺氧性肾小管上皮细胞的氧化应激和线粒体功能，并延长生存时间。以上结果表明，SIRT1对AKI的治疗作用，可能依赖于SIRT3介导的SOD2脱乙酰化[53]。中药单体三七皂苷是从三七中分离出来的新皂苷，WEI等[3]研究发现，三七皂苷可降低AKI小鼠的血肌酐、血尿素氮和胱抑素C的水平，同时还能改善肾脏组织病理学及肾小管细胞凋亡，并恢复细胞凋亡相关蛋白的表达，增加AKI小鼠肾脏中SIRT3和SOD2的蛋白表达;体外研究表明，三七皂苷能降低对乙酰氨基酚诱发的人肾小管上皮细胞的凋亡，减弱线粒体膜电位的损失，并减少线粒体超氧化物的形成，同时，三七皂苷可以恢复细胞凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2、C-Caspase-3、SIRT2和SOD2的表达水平。总之，三七皂苷可能通过调节SIRT3/SOD2途径减少AKI的肾小管损伤和线粒体功能障碍。王磊等[54]研究证实，三叶苷预处理可減轻下肢缺血再灌注引发的氧化应激反应，从而改善肾损伤，其机制可能与激活SIRT3/SOD2通路有关。ORTEGA-DOM?NGUEZ等[46]研究证实，姜黄素可逆转线粒体裂变1蛋白（fission 1，FIS1）的增加、OPA1的减少、SIRT3的减少以及同源性磷酸酶-张力蛋白诱导的激酶1的增加。总之，姜黄素在顺铂诱导的AKI中的保护作用与改善线粒体动力学和SIRT3/OPA1信号通路有关。苦参碱是苦参中的四环喹嗪生物碱，具有抗氧化应激、抗炎和抗细胞凋亡等多种药理作用[55]。YUAN等[55]实验研究发现，苦参碱可激活SIRT3/OPA1轴，进而抑制线粒体碎裂，改善线粒体功能;在体内，苦参碱治疗能缓解环磷酰胺诱导的小鼠肾功能不全、组织学损伤和炎症;此外，与体外研究一致，苦参碱还能激活SIRT3介导的OPA1脱乙酰化并缓解AKI小鼠的线粒体功能障碍。李露等[56]通过动物实验发现，松果菊苷可通过抗氧化应激、炎症反应和凋亡减轻严重烧伤大鼠AKI，其分子机制与激活SIRT3信号通路相关。雷小保等[24]通过动物实验发现，虎杖苷可通过调控SIRT3改善脓毒症AKI小鼠氧化应激、炎症反应及细胞凋亡。
3.2 中药复方
黎海翔等[9]通过动物实验研究发现，加味当归补血汤可增加SIRT3蛋白的表达、促进AMPK磷酸化、减少ROS的产生、减少炎性细胞因子表达合成、抑制肾脏炎症发生、减轻肾组织损伤，从而有效保护大鼠肾功能，而激活SIRT3/AMPK信号则是其发挥上述功效的作用机制之一。WANG等[57]通过动物实验研究证实，大黄甘草汤可显著降低AKI小鼠血肌酐和尿素氮的水平、改善肾脏病理变化、减少细胞凋亡、降低血清炎症因子水平，可通过激活SIRT3/Nrf2/HO-1信号通路，抑制肾细胞凋亡，从而延缓AKI进展。
综上所述，中医药干预SIRT3治疗AKI的药物主要集中在益气扶正、泻浊解毒、活血化瘀类，此与AKI正气亏虚，浊毒瘀滞之病机相契合。其作用机制与改善线粒体功能、减少细胞凋亡、抑制炎症反应，从而改善肾功能等有关。
4 总结与展望
诸多研究证实，SIRT3参与调控线粒体氧化应激及动力学、線粒体自噬、炎症反应等环节，可改善肾小管上皮细胞结构和功能，防治AKI疗效确切。中药单体及复方能基于多条SIRT3信号通路防治AKI。但是未来仍存在巨大的探索空间：SIRT3信号在AKI作用机制中的研究仍不够深入，其上下游通路以及调控机制尚不完全清楚;目前研究主要聚焦于基础研究，临床研究不足;中药复方通过调控SIRT3防治AKI的相关研究较少。未来仍需开展更多相关临床和基础研究，可应用AKI临床研究样本进一步证实中医药是否基于SIRT3信号调控AKI;加强中药复方治疗AKI的研究，探索更多中药复方基于SIRT3防治AKI的作用机制，为AKI作用靶点及中医药防治本病作用机制的研究提供客观依据和数据支撑。
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〔基金项目〕全国名老中医药专家传承工作室建设项目（巴元明全国名老中医药专家传承工作室）（国中医药人教函〔2022〕75号）;第六批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师项目（国中医药人教发〔2017〕29号）。
〔通信作者〕*巴元明，男，硕士，教授，主任医师，博士研究生导师，E-mail：1723426138@qq.com。
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