杨阳 吴建国 肖天兵 黄余清 贾蓓
收稿日期：2023-06-27
基金项目：重庆市科卫联合医学科研项目（2019ZDXM029）。
作者简介：杨阳，硕士研究生，主要从事感染性疾病研究。
*通讯作者：贾蓓，教授，主要从事感染性疾病方向研究工作。
摘要：尿路感染是全球最常见的感染性疾病之一，给全世界的患者及其家庭、医疗卫生系统和国家经济均造成了沉重的负担。复发性持续性细菌感染随着抗生素耐药的增加而越发受到关注。尿路感染的持续和复发一直困扰着临床医生与研究者，而多菌感染更是尿路感染诊断及治疗的一大难题。目前，在尿路感染的持续复发这一领域，临床上对多菌感染的认识尚且不足，本文就尿路感染持续、复发的机制及多种微生物混合感染所致细菌耐药、耐受的研究现状、危害和给临床带来的一系列问题进行总结，希望能为尿路感染的临床诊治提供参考依据。
关键词：尿路感染；
持续与复发；
多菌感染；
机制；
研究进展
中图分类号：R978.1 文献标志码：A 文章编号：1001-8751（2023）06-0373-06
Advances in the Study of Persistent Recurrence of Urinary Tract Infection with Polymicrobial Infection
Yang Yang1， Wu Jian-guo2， Xiao Tian-bing2， Huang Yu-qing2， Jia Bei1
（1 The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400016;
2 Chongqing Fengjie People"s Hospital， Chongqing 404600）
Abstract：Urinary tract infection （UTI） is one of the most common infectious diseases in the world， which places a heavy burden on patients， their families， the health system， and national economies. With the increase of antibiotic resistance， recurrent and persistent bacterial infection has been paid more and more attention. The persistence and recurrence of urinary tract infection （UTI） have been perplexing clinicians and researchers， and polymicrobial infection is a difficult problem in the diagnosis and treatment of UTI. At present， the knowledge of polymicrobial infection is not enough in the field of persistent and recurrent urinary tract infections. It is hoped that this article will serve as a reference for the clinical diagnosis and treatment of urinary tract infections. We summarized the mechanism of persistent and recurrent urinary tract infections as well as the harm， state of research， and a number of issues related to bacterial resistance and tolerance caused by mixed infection of multiple microorganisms.
Key words：urinary tract infection; persistence and recurrence; polymicrobial infection; mechanism research progress
尿路感染（Urinary tract infection，UTI）是一种非常常见且容易复发及慢性化的感染类型，最常发生在膀胱。全球范围内，每年大约有1.5亿的尿路感染患者[1]。尿路感染多见于女性。有数据表明，在社區获得性感染患者中，近1/3的女性会在24岁之前发生1次尿路感染；
约50％的女性一生中会经历1次尿路感染[2]，其中25%左右的女性患者会在首次感染6个月内复发[3]。同时，尿路感染在男婴和老年男性人群中的发病率也很高，且可以导致败血症、肾损害、后遗尿频尿急等多种并发症。院内感染中，尿路感染的发病率高居第2位，尤其是导尿管相关尿路感染，常持续存在，是临床亟待解决的一大难题。尿路感染给社会造成了巨大的经济损失（世界范围内每年花费超过60亿美元[1]，在中国，目前还没有明确的数据，但基于庞大的人群和相似的发病率，可以推测相应的花费非常巨大）。本文主要对非泌尿系结构异常所致的尿路感染进行讨论。临床上，复发性持续性细菌感染因为抗生素耐药的发生率增加而日益增多，并因此受到广泛关注，尿路感染同样面临着感染持续复发的挑战。研究表明，持续反复感染是自身免疫性疾病或自身炎症性疾病甚至肿瘤的诱因之一。复发性尿路感染（Recurrent urinary tract infection，rUTI）的定义是6个月内发生2次及以上或者12个月内有3次尿路感染[4]。同时，尿路感染中的多菌感染也是临床诊治的难题之一。多菌感染指同时存在两种及以上病原菌的感染。与单一感染相比，多菌感染病原体构成复杂，诊断困难，易复发及发展成重症，患者住院时间长，花费大，预后不佳，给临床医生及患者的家庭均造成了沉重的负担。由此可见，深入了解尿路感染持续复发及多菌感染的机制对临床有着重要意义，此综述将围绕多种微生物混合感染所致细菌耐药、耐受的研究进展、危害和给临床带来的问题等内容展开论述、总结。
1 尿路感染复发的机制
过去几十年中，研究者们提出了许多关于尿路感染复发机制的假说，比如微生态、抗生素耐药等，它们相互之间并不矛盾，甚至在同一研究对象中可能存在多种机制的共同作用。
1.1 微生态
1.1.1 胃肠道是尿路感染细菌的贮存库
关于尿路感染复发机制的研究中，最古老的理论之一就是胃肠道是泌尿道病原体的贮存库。病原体可以通过尿道表面的污染逆行上升，反复侵入泌尿道，继而引起尿路感染复发[5]。许多论文皆阐述了常见的泌尿道病原体是作为肠道细菌的共生菌存在的这一机制[6]。对于rUTI的患者的研究表明，此类患者再次感染之前肠道中通常会出现泌尿道病原体的大量繁殖[7]。同时，肠道中大肠埃希菌和肠球菌的数目是肾移植受者尿液细菌定植的独立风险因素。实验证明，具有可选择性地清除肠道中的泌尿系致病性大肠埃希菌作用的分子能降低小鼠UTI的发生率[8]，这也是支持常见泌尿道病原体是作为肠道共生菌存在这一理论的依据之一。
1.1.2 阴道微生物群与pH
事实上，肠道并不是泌尿病原体唯一存在的部位。目前已有相关研究报道了阴道和泌尿道微生物组之间的相互作用会影响UTI的复发[9]。有益的共生菌和侵入性病原体之间存在着动态的相互作用[10]。一种乳酸菌的损失或消耗会导致其他生物入侵其先前占据的生态位[11]。更重要的是，由益生菌菌株组成的共生微生物群落的丧失可能导致生态失调，并增加尿路感染发生、复发或其他细菌和病毒感染的风险。研究表明，将肠道或阴道固有的微生物引入泌尿道，改变泌尿道微生物群的组成，这可能会增加UTI复发的概率。例如，在人类男性和女性的泌尿道中都发现了阴道加德纳菌[12]。同时，一项小型临床试验表明，将一种可以抑制泌尿道病原体的乳杆菌引入患有rUTI的女性阴道中，可以一定程度地降低UTI的发病率[13]。阴道内的共生乳杆菌建立的低pH值环境对大肠埃希菌等泌尿道病原体是不利的。如果这些共生菌被破坏，那么泌尿道病原体将成为阴道的优势物种，这将促使它们最终转移到尿道并引起感染复发[14]。
1.1.3 抗生素的使用
抗生素的使用有助于膀胱、阴道以及肠道等多部位的多重耐药微生物的繁殖，且会减少有益共生生物可居住的位置，最终导致这些部位的微生态失调，更加容易被毒性及持久性强大的细菌定植[15]。
1.2 细菌毒力因子
导致尿路感染复发的多种因素中，细菌的毒力因子占据了重要地位。许多菌株特异性的细菌毒力因子如鞭毛、菌毛、黏连蛋白、胞外多糖、脂多糖、毒素、脲酶、蛋白酶和铁清除的铁载体等都可能导致UTI的复发[5]。这些毒力因子使泌尿道病原体能在营养有限的栖息地中长期存活，并帮助它们黏附、定植、破坏和入侵宿主细胞，逃避宿主的防御机制，最终增加它们在泌尿道中的持久性。泌尿道病原体的一种常见致病方式是直接在尿路上皮表面或尿道留置装置（如导管）上形成生物膜[16]。细菌生物膜的形成是大多数尿路病原体中一个重要的毒力因素，在感染的持续和复发中起着重要作用。生物膜为泌尿道病原体提供了一种理想的物理化学屏障，保护其免受抗菌药物、宿主免疫和其他压力的影响，使其能够持续存在并重新入侵泌尿道。生物膜中还有一种可持续存在的细菌细胞亚群，能通过可逆性地降低自身代谢活性的方式，以休眠状态来逃避宿主防御及一些针对活性代谢途径或活动（如细胞分裂）的治疗方法[17]。另一种策略则是通过大量毒力因子将细菌黏附到宿主细胞表面和/或细胞外基质上，其中最常见的就是卷曲蛋白，它们是促进尿路致病性大肠埃希菌定植的主要物质[18]。由此，许多rUTI的治疗方法就是通过针对特定的毒力因子，阻断细菌的黏附和/或生物膜形成从而发挥作用。
1.3 细菌形态改变
尿路感染复发涉及的机制还包括细菌形态的改变。一些泌尿道病原体可以通过改变其形态的方式逃避宿主免疫系统的作用并且使其更易在泌尿道重新定植，这也是导致尿路感染复发的一个原因。比如奇异变形杆菌可以通过增加鞭毛密度的方式改变自身形态[19]。同时，尿路致病性大肠埃希菌形成的L型细菌本质上就是一种细胞壁缺陷的菌株类型，它可以逃避一些针对细菌细胞壁的抗生素的治疗。事实上，L型细菌也是老年rUTI患者尿液中最常见的类型[20]。
1.4 细菌的耐药和耐受
细菌的耐药及耐受也是尿路感染复发的重要机制。其中，耐药与急性感染复发相关，而耐受则与生物膜、多种细菌感染所致慢性持续性复发相关。抗生素耐药性是复发性UTI的一个关键问题，也是治疗失败原因中研究最多的模式[21]。抗生素的过度使用使某些具有特定遗传特征的细菌能够在单一甚至一类抗菌药物的作用下存活、增殖，且这些细菌中的大多数具有种内和种间传递的能力，可以快速传递选定的性状，促进多重耐药泌尿道病原体的产生[22]。另一个尚不为大家广泛知晓的尿路感染复发机制就是细菌的耐受。它可以使细菌暂时免受抗菌药物的作用。关于细菌耐受在rUTI中作用研究得最透彻的机制之一是生物膜，它为细菌提供对抗生素治疗和宿主防御之类的外部压力的耐受性。rUTI涉及的另一种细菌机制是细菌具有侵入宿主尿路上皮细胞并建立细胞内细菌群落（IBC）的能力。这些群落嵌入生物膜状基质中，可能会产生类似于传统生物膜的保护作用[5]。有研究表明，多微生物尿路感染中的细菌还可以通过增加细菌群落中的耐受表型来保护彼此免受临床相关抗生素的影响[23]。
1.5 宿主因素
宿主因素也是导致尿路感染复发的重要原因。细菌并不是唯一在宿主与病原体相互作用过程中改变其特性的对象，在尿路致病性大肠埃希菌慢性感染的小鼠模型中，已发现宿主尿路上皮细胞可以在首次感染时发生变化，并因此影响宿主细胞的基因表达、形状、大小、生长和增殖，这可能会使其更容易被病原体再次感染[24]。宿主的免疫相关因素在rUTI的慢性化中同样起着重要作用，因为感染复发通常与先天免疫反应紊乱和/或适应性免疫不足有关[25]。越来越多的报道指出，儿童的复发性尿路感染中，遗传成分可能参与其中，因为先天免疫相关基因的多态性和突变可增加儿童对尿路感染的易感性。此外，免疫反应受损以及对原发感染的促炎反应加剧都可能有利于感染的复发。
2 临床对尿路多种微生物所致混合感染认识不足
由于长期以来尿液一直被认为是无菌的，以至于2007年美国国立卫生研究院（NIH）启动人类微生物组项目（HMP），最初未纳入膀胱，导致对膀胱微生物群落的性质及其与尿路感染之间关系的研究落后于其他系统，但已经了解到泌尿系统有自己独特的微生物群。事实上，泌尿道微生态虽远不及肠道微生态种类数目多样，但通过多种分子生物学工具的帮助，已发现泌尿道微生态与多种疾病的发生密切相关。比如过去认为间质性膀胱炎（膀胱疼痛综合征）的发病机制中没有细菌的作用，但实际上这类患者尿液中乳酸杆菌的数目是显著增加的，而这种细菌因为需要在含有7%的CO2环境条件下培养48 h才能被检测到，以至于临床上常常得不到真实的信息[26]。另外研究发现，急迫性尿失禁（Urgent urinary incontinence，UUI）的临床症状严重程度也是与泌尿道菌群多样性减少相关的[27]。
传统观念认为一种微生物负责一种感染，实际上，大多数感染是多种微生物感染。一些研究表明，老年尿路感染患者的尿培养结果中有多达39%～68%的多种微生物感染[28]。早在巴斯德那个时代，人们就已经认识到有些微生物不容易培养，但仍会导致感染，限于检测方法的局限，目前只能窥见其中的冰山一角。已知获得尿路感染病原微生物的金标准是尿培养，从1865年开始的肉汤增菌，随后罗伯特科赫进行了固体培养基改良，然后琼脂平板法，随后100多年来培养方法几乎没有显著的变化，显然，现有培养方法只适合于如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌、粪肠球菌生长较快的细菌，对于生长缓慢的微生物的培养则很困难，或者还因有需氧、厌氧的要求或者无法培养，如乳杆菌、支原体等，或者因为在临床上采集运送过程中的问题，到实验室时病原体已无法在培养基上生长，尽管随后培养方法进行了包括增加尿液量、改变孵箱条件、延长培养时间，改良培养基成分等一系列改进，但总的来说当前传统的培养方法会遗漏高达67%的泌尿道病原体，甚至再严重的泌尿道感染也只能发现最多50%的泌尿道病原微生物[29]。由于微生物室通常认为尿路多微生物感染属于污染可能性大，再加上许多微生物无法通过传统培养方法被检测到，从而可能造成诊断、治疗无效。
3 尿路多种病原微生物混合感染的危害
与单一细菌感染相比，多种微生物感染的病原体构成复杂，诊断困难，治疗效果欠佳，给临床医生带来了极大的挑战。其中导尿管相关尿路感染就是尿路多种微生物混合感染的一种典型类型，同时也是尿路感染持续和复发的典型表现。有研究表明，常见的奇异变形杆菌和通常不检测的数量低的普罗维登西亚变形杆菌共存会极大地提高尿源性败血症的发生率[30]。细菌在膀胱组织的位置及分布对病原微生物的毒力至关重要，生物膜也是导致尿路感染复发的重要因素之一，其结构有助于多种微生物生存及抵抗抗菌药物的杀伤力。生物膜结构中的多微生物混合感染与疾病严重程度相关，比如白色念珠菌本身是很难黏附在膀胱内膜上的，但大肠埃希菌有助于白色念珠菌的黏附。鲍曼不动杆菌也经常与白色念珠菌协同作用，导致导尿的ICU辅助通气的危重患者容易发生脓毒血症[31]。研究表明，尿路混合感染中大肠埃希菌和奇异变形杆菌可增强彼此的尿路定植能力和持久性[32]。此外，不同菌群间可以共用能量，并通过群体感应的方式发挥协同作用。有研究比较了来自多种微生物和单种微生物感染患者的尿培养分离株，发现来自混合感染的大肠埃希菌比单独感染的大肠埃希菌的侵袭毒力强约1000倍[33]。以往总认为低数量的微生物与感染无关，因此临床微生物室不会将结果报给临床科室，但其实通过小鼠模型研究发现，少量的B组链球菌可能会通过抑制宿主的免疫反应，从而为其他致尿路感染病原微生物提供更有利于侵袭的环境[34]。由此可见，尿路多种病原微生物混合感染可能导致病原菌毒性增强、诊断及治疗困难、感染的重症化及持续，给患者及其家庭带来了巨大的负担，也给临床治疗带来了极大的困难。
4 尿路多菌混合感染相互作用的机制
4.1 信号因子
多菌感染可以通过某些信号因子与特定基因而激活，不同细菌分泌的分子在其他细菌中触发基因调节反应，进而改变细菌对抗菌药物的耐受性，导致细菌的适应性增强，彼此耐受抗菌药物的作用，从而选择出适应性更强的泌尿道病原菌，最后引起尿路感染复发。有研究发现吲哚信号等可能会增强大肠埃希菌抵抗抗菌药物的能力，并形成慢性感染[35]。而嗜麦芽窄食单胞菌产生的一种可扩散的信号因子可增强铜绿假单胞菌对多黏菌素B和E的耐受性[36]，且革兰阳性菌通常比革兰阴性菌更容易受影响，比如金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌之间的相互作用可以增强金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素的抵抗能力[37]，其相互作用可能是由其核心代谢和信号功能引起的。由此可知，感染的持续和慢性化是一个很复杂的问题，并不一定和细菌本身生长缓慢有关，多种微生物之间、微生物与宿主之间的关系还需要更多的研究。
4.2 导尿管相关尿路感染生物膜中的细菌相互作用
尿路感染的持续和复发的问题一直令全世界临床医生和研究者非常苦恼，其在社区中多表现为免疫功能正常的复发的单纯性尿路感染，在院内则多是导尿管相关尿路感染，因此通过对平时临床忽略的细菌在导尿管相关尿路感染中建立更牢固的多微生物生物膜的作用来理解多菌感染给临床带来的难点和问题及多种微生物之间的相互作用。首先，罕见细菌具有在体外形成稳定的生物膜群落的能力，往往在48 h后就能获得较多的细胞数，形成成分稳定的微生物群落，细菌形成一个动态的联合体，能够改变物种平衡、适应环境。其次，罕见细菌可以与其他病原菌协同代谢，它可以选择性吸收大肠埃希菌无法吸收的营养物质，且一个物种的代谢产物可以作为另一个物种的营养来源。另外，罕见细菌可以增加整个生物膜群落的抗生素耐药性，重新定位种群平衡，对敏感菌株有利，因为耐药菌代谢目标主要集中在抗生素上。罕见细菌还可以转移遗传物质，分泌抗生素降解酶以及诱导病原菌的不同生理状态。最后，罕见菌可以为病原菌提供保护，如果有任何压力状况出现，罕见细菌将引导其代谢产生“公共产品”，这可能是一个潜在地推动形成稳定的具有耐药的结构的特征。
5 总结
尿路感染的持续和复发的问题始终困扰着临床医生，多菌感染的诊治更是临床亟待解决的难题之一，对多菌混合感染的认识需要临床医生和微生物学家一起在检测和报告时达成共识，以便更合理地给予患者抗菌药物和精准的治疗策略，另外对此现象的认识是否对复发性尿路感染的结局有任何改变还需要更多临床观察分析和深入研究。
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