韦容 余小燕 储云高 上海市医疗器械化妆品审评核查中心 （上海 200020）
内容提要：
辅助生殖技术指采用医疗辅助手段使不孕不育夫妇妊娠的技术。根据中国人口协会、国家计生委发补的数据显示，随着环境污染、生育年龄推迟、生活压力等原因的影响，不孕不育夫妇人数不断增加，加之三孩生育政策的实施导致高龄妇女生育意愿增加，从而使我国对人类辅助生殖技术的需求升高。这为医疗领域的创新注入了新的动力，也为注册审评工作带来了新的挑战。文章围绕辅助生殖微型工具分析注册审评中需要考虑的问题进行阐述，为医疗器械注册人及审评人员提供参考。
辅助生殖技术是采用医疗辅助手段让不孕不育夫妇妊娠的技术。随着环境污染、生育年龄推迟、生活压力等原因的影响，我国不孕不育夫妇人数不断增加，加之三孩生育政策的实施刺激了高龄妇女生育的要求，从而使我国对人类辅助生殖技术的需求不断提高。根据《人类辅助生殖技术配置规划指导原则（2021版）》，我国对人类辅助生殖技术医疗机构的布局进行了合理规划，各省（区、市）均有开展人类辅助生殖技术的医疗机构，人类辅助生殖服务技术体系趋于完善[1]。截至2022年12月31日，我国经批准开展人类辅助生殖技术的医疗机构共559家，经批准设置人类精子库的医疗机构共29家[2]。这为医疗领域的创新注入了新的动力，也为注册审评工作带来了新的挑战。
1978年7 月，英国诞生了世界首例试管婴儿Louis Brown，开创了辅助生殖技术的新局面。辅助生殖技术带来福音的同时，也带来了一些社会道德和伦理的问题，如：试管婴儿并非供精供卵方所生，婴儿的归属问题应该怎么确定，法律地位怎么确定，冷冻胚胎的命运如何抉择等。自2001年以来，为了规范辅助生殖技术的发展，禁止辅助生殖技术的商业化，中国卫生部陆续制定和颁布了一些法规，如《人类辅助生殖技术管理办法》《卫生部人类辅助生殖技术与人类精子库评审、审核和审批管理程序》《卫生部关于加强人类辅助生殖技术和人类精子库设置规划和监督管理的通知》等[3]。
随着社会的不断发展，中国涌现了越来越多的辅助生殖医疗器械，如胚胎移植导管、人工授精导管、取卵针、胚胎培养皿、显微操作管等，辅助生殖医疗器械产品种类繁杂，在临床使用过程中对产品的具体要求也不尽相同。目前，国家药品监督管理局仅发布了《辅助生殖用胚胎移植导管注册技术审查指导原则》（2019年第78号通告）、《辅助生殖用穿刺取卵针注册技术审查指导原则》（2020年第31号通告）两份指导文件，未包含辅助生殖微型工具[4]；
在2017版《医疗器械分类目录》中，辅助生殖微型工具属于18-07-03辅助生殖微型工具，为第二类医疗器械[5]。本文就以分类目录中的辅助生殖器械这一品类，对辅助生殖微型工具的注册审评关注要点进行简要探讨。
本文所适用的辅助生殖微型工具，是指用于在体外环境下操作或储存人类生殖细胞以及胚胎的辅助生殖器具。包括IVF显微操作用的注射、持卵、剥离、活检、辅助孵化和取精用的微细管状和针状工具。还包括与生殖细胞和胚胎接触的器皿、盘板无菌提供[4]。截至2023年10月，以“辅助生殖”为关键词检索到的境内医疗器械的有效注册证共106张，以“显微操作管”“冻存”“冻存管”“皿”为关键词检索到的境内医疗器械的有效注册证共36张，辅助生殖用医疗器具产品现有相关标准已有文献可参考，本文不再赘述[3]。
医疗器械注册申报资料主要包括监管信息、综述资料、非临床资料、临床评价资料、产品说明书和标签样稿、质量管理体系文件六个部分，注册申报资料总体要求应符合国家药品监督管理局对注册申报资料的要求[6]。以下仅从非临床资料、临床评价资料、产品说明书和标签样稿这三个方面来进行简要介绍，并非相关法规规定的产品申报注册的全部注册资料要求。
2.1 非临床资料
2.1.1 产品风险管理资料
产品风险管理资料是对整个产品生命周期进行风险管理及其评审的结果予以记录所形成的资料。可依据GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》的要求进行风险管理。
识别的风险包括但不限于以下内容：①原材料的危害。如接触部位的材料（包括与产品直接接触的初包装）或材料来源变化；
材料的生物相容性和对配子、合子及胚胎的影响。②产品设计可能产生的危害。如显微操作针的尖端设计、尺寸规格、边缘光滑程度及断面的处理等对注射效率和合子存活率的影响。③生产加工过程可能产生的危害。如显微操作针在切割及磨针过程中残留的玻璃碎片；
加工时产生气泡；
污染；
微粒残留；
添加剂、加工助剂、辅剂的残留；
工艺用水；
生产环境洁净度；
热原；
细菌内毒素。④产品使用风险因素。如规格选择与使用不当，或未按照说明书中操作方法操作，造成配子、合子或胚胎损伤；
漏气漏液；
磨损；
刻度标识脱落。⑤产品包装可能产生的危害。如包装破损、标识不清；
包装对灭菌方式不适宜；
运输过程中无法为产品起到充足的保护等。⑥灭菌过程可能产生危害。如灭菌方式对产品不适宜、灭菌不完全、灭菌过程残留的有害物质（如环氧乙烷）等。
2.1.2 原材料控制
注册申请人应选择无致癌、致畸及致突变性，无生殖毒性和遗传毒性的原材料或成分，不得人为添加已列入相关法规及指令禁止的、或未经毒理学评估的物质，常规使用过程中不得对配子、合子和胚胎产生有害影响。
说明原材料的选择依据，列明产品全部组成材料（包括初包装材料）的化学名称、牌号、生产商、供应商、符合的质量标准等基本信息，建议采用列表的方式。
提供产品全部原材料符合相应标准的质量控制资料，对与配子、合子和/或胚胎相接触的各组件原材料，建议提供安全性评价资料。
2.1.3 产品技术要求
辅助生殖微型工具应符合适用的现行有效的国家/行业标准要求，同时申请人还需按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》等，结合产品结构特征、预期目的、使用方法及临床使用场景来制定产品技术要求。对于不适用于产品行业标准的部分，申请人应当提出不适用标准的说明，并提供经验证的证明性资料。
2.1.3.1 性能指标
产品性能指标应参考行业标准YY/T 1914《人类辅助生殖技术用医疗器械 器具类产品通用要求》制定，如有不适用条款，申请人需在申报资料中说明理由。如产品有特定的设计和使用场景，申请人还需制定相应的性能指标，并将其列入产品技术要求。具体性能指标应包括但不限于以下内容：
物理性能：①培养皿类产品应规定以下性能：外观、尺寸、容量（如适用）、透明度、不溶性微粒、皿盖与皿体的配合性等。若产品用于液氮下储存配子，还应规定产品的耐低温性能。②离心管类产品应规定以下性能：外观、尺寸、容量、透明度、密封性、离心强度、刻度标识准确性、不溶性微粒等。③冷冻载杆类产品应规定以下性能：外观、尺寸、保护套管与载杆的适配性、连接强度、耐低温性能、不溶性微粒等。封闭式载杆还应考虑液氮阻隔性。④显微操作针类产品应规定以下性能：外观（包括尖端构形）、尺寸、通畅性、不溶性微粒、与配合使用器械的适配性等。
化学性能：还原物质、重金属（包括重金属总含量和镉含量）、酸碱度、蒸发残渣、紫外吸光度、环氧乙烷残留量（如适用）。某些产品若经过表面特殊处理，如涂覆PVP亲水涂层，可能会导致上述化学指标出现异常，应规定涂层成分及相关性能，并提供研究资料用以支持豁免部分化学性能指标；
如生产工艺中使用加工助剂如黏合剂、溶剂等对配子和胚胎有潜在毒性的物质，应制定相关残留物的限量。
生物性能：无菌、细菌内毒素等。
其他：企业宣称的全部其他技术参数和功能，均需要在产品技术要求中予以体现。
2.1.3.2检验方法
产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用国家标准/行业标准中的方法。对于相关国家标准/行业标准中不适用的条款，需说明不适用的原因。所有引用的标准注明其编号、年号或版本号。自定义检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时需提供方法学验证资料。
2.1.3.3 产品检验报告
说明被检验样品型号/规格的选择依据。所检验型号/规格需为能够代表本注册单元内其他型号/规格的典型产品。当申报产品包括多个型号规格的，需综合考虑原材料、结构组成、包装方式、灭菌方式、生产工艺和预期用途等影响因素。当一个型号不能完全覆盖时，应选择其他型号进行相关性能的补充性检测。注意典型型号/规格不等同于临床常用型号/规格。
产品检验报告应当符合国务院药品监督管理部门的要求，可以提交有资质的医疗器械检验机构出具的符合产品技术要求的检验报告，也可按照《医疗器械注册自检管理规定》的要求出具自检报告。
2.1.3.4 生物学特性研究
终产品中预期与配子、合子和/或胚胎直接或间接接触的部分，应按照GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》中对接触部位及接触时间的具体要求，结合通用标准YY/T 1914《人类辅助生殖技术用医疗器械 器具类产品通用要求》以及申报产品的实际情况进行生物相容性评价。
辅助生殖微型工具需考虑进行的生物相容性评价/试验项目包括热原、细胞毒性、致敏、刺激、遗传毒性、体外鼠胚试验、囊胚细胞染色和计数试验、人精子存活试验（如适用）。
2.1.3.5 灭菌研究资料
明确申报产品灭菌方法的选择依据、灭菌工艺和无菌保证水平（应达到1×10-6），并提供灭菌确认报告。灭菌过程的选择应考虑以下因素：产品与灭菌过程的适应性，包装材料与灭菌过程的适应性等。
若灭菌使用的方法容易出现残留，如环氧乙烷灭菌，应当明确残留物限量要求及采取的处理方法，并提供研究资料。考虑到环氧乙烷具有致癌、致畸性，产品接触配子、合子和/或胚胎，因此应尽可能降低环氧乙烷残留。
2.1.3.6 稳定性研究
货架有效期：①包括货架有效期和包装研究，证明在货架有效期内，在注册申请人规定的运输贮存条件下，产品可保持性能功能满足使用要求，并保持无菌状态。②申请人需开展产品有效期研究并提供相应研究资料，可采用加速老化或实时老化方式展开研究，具体方法和要求可参考《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）》和YY/T 0681.1《无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南》标准等。实时老化研究应从产品定型后开始进行。③申请人可依据相关标准，如GB/T 19633《最终灭菌医疗器械包装》、YY/T 0681《无菌医疗器械包装试验方法》系列标准、YY/T 0698《最终灭菌医疗器械包装材料》系列标准进行产品包装验证并提交验证报告。
运输稳定性：应当提供运输稳定性和包装研究资料，证明在注册申请人规定的运输条件下，运输过程中的环境条件（例如：震动、振动、温度和湿度的波动）不会对医疗器械的特性和性能，包括完整性和清洁度，造成不利影响。
2.1.3.7 其他资料
辅助生殖微型工具被列入《免于临床评价医疗器械目录》，可以免于提交临床评价资料。但注册申请人仍需按照《列入免于进行临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》的要求进行分析评价来证明申报产品的安全有效性。
提交申报产品与已上市器械（即同类产品和/或前代产品）的异同研究资料，可从产品名称、工作原理、适用范围、原材料、结构组成、灭菌方式、性能指标、使用方法等方面进行评价。如与参考的同类产品和/或前代产品存在差异，需结合差异及产品风险管理资料、安全有效清单要求，分析差异是否需要额外的特殊的安全性有效性评价，提交差异部分对安全有效性影响的分析研究资料。
2.2 临床评价资料
根据《医疗器械分类目录》子目录18“妇产科、辅助生殖和避孕器械”相关产品临床评价推荐路径，辅助生殖微型工具可免于进行临床评价。新型作用机制、药械组合产品除外；
新型结构设计不产生新风险或风险程度降低的，可免于进行临床评价。
2.3 产品说明书和标签样稿
产品说明书和标签样稿应当符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和相关法规、规章、规范性文件、强制性标准的要求。境外申请人应当提交产品原文说明书。同时还需注意以下内容。
2.3.1 一次性使用及灭菌方式
本指导原则涵盖的产品为一次性使用无菌产品，说明书及标签上应标明“一次性使用”字样或者符号，应以文字或符号的形式标注灭菌方式，应描述灭菌包装损坏后的处理方法。
2.3.2 致癌、致畸及致突变性成分
产品说明书标签中应对产品中相关致癌、致畸及致突变性成分予以明确，提示相关的风险及应采取的安全预防措施。
2.3.3 联合使用信息
明确联合使用的辅助生殖专用仪器或其他专用器械信息，如与胚胎培养皿联合使用的时差培养箱的型号规格。
2.3.4 使用前的准备工作（如有）
明确使用前的准备工作（如有）。
2.3.5 使用方法及用后处理指导
详细描述产品的使用方法（如适用，可以使用注解、图表及其他可视的帮助信息来增强对使用方法的理解），明确使用过的器械如何丢弃的指导。
2.3.6 有效期及储存运输条件
明确产品有效期及储存运输条件。
2.3.7 禁忌证
列明禁忌证（如有）。
2.3.8 警示信息
列明警示信息，信息中包括与器械相关的严重不良事件或潜在的安全危害，并且还应包含可能的后果。
2.3.9 列明注意事项并注意
①说明书中应明确标示“产品使用必须符合医疗部门相关操作规范及相关法规要求，应由接受过正规培训并取得辅助生殖技术资质的医生或技术人员使用”或类似的警示性语言。②说明书中明确标示“使用本产品时应严格遵守无菌操作”。③提示使用时的限制，如每个冷冻载杆上最多加载的配子或胚胎数量；
如培养皿或离心管有加液量限制的还应注明产品有效容积或明确加液体积。
2.3.10 细菌内毒素限量及鼠胚试验
应在说明书及标签上注明细菌内毒素限量及鼠胚试验结果。
随着国内、国际交流的不断增加，同时借助不断发展的分子生物学技术，中国的辅助生殖技术日益成熟，辅助生殖医疗器械产品种类越来越多，临床应用不断扩大，但辅助生殖技术也面临着一些社会道德和法律伦理的问题，为适应新的人口生育形势，我国陆续制定了辅助生殖技术管理相关法律法规，改善辅助生殖技术的政策管理环境，努力培育辅助生殖技术市场，促进辅助生殖技术高质量发展[3]。本文对辅助生殖微型工具注册审评要点进行了简要的总结，并提出相关建议，以期帮助医疗器械注册人进一步提升申报资料质量，推动医疗器械技术审评工作的高效开展。
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