石磊，赵元顺，张浩，钱晶瑶，杨潇，李文，张姝翌
（天津市人民医院 内镜诊疗中心，天津 300121）
直肠神经内分泌肿瘤（rectal neuroendocrine neoplasm，RNEN）是一种起源于直肠神经内分泌细胞的低度恶性肿瘤，其生长缓慢，患者早期常无特殊症状，发病率约为0.17%[1]。目前，直径小于1 cm 的神经内分泌肿瘤转移风险较低，临床建议行内镜下切除 术[2]。内镜黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）、环周预切开内镜黏膜切除术（endoscopic mucosal resection with precutting，EMR-P）和内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）是RNEN内镜下切除的常用方法。本研究回顾性分析本院采用内镜治疗的177例直径＜1cm的RNEN患者的临床资料，比较EMR、EMR-P和ESD的有效性和安全性。现报道如下：
1.1 一般资料
选择2016年12月-2021年12月天津市人民医院收治的177例术后病理确诊为直径 ＜ 1 cm 的RNEN患者，回顾性分析其临床资料。根据治疗方法的不同，将177例患者分为EMR组（n=46）、EMR-P 组（n=40）和ESD 组（n=91）。EMR 组中，男27 例，女19例，年龄（51.96±11.93）岁；
EMR-P组中，男22例，女18例，年龄（53.40±12.37）岁；
ESD 组中，男52 例，女39 例，年龄（52.74±13.47）岁。3组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。见表1。
表1 3组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data among the three groups
纳入标准：病灶直径 ＜ 1 cm；
术前行超声内镜检查，提示：固有肌层未被累及；
术前行腹盆腔CT 和胸部X 线检查，排除局部淋巴结和/或远处器官转移；
病历资料完整。排除标准：严重的直肠炎症性或肿瘤性病变；
凝血功能明显异常；
严重的心肺功能障碍。
1.2 方法
所有手术均由具有5年以上消化内镜治疗经验的医师进行操作。
1.2.1 EMR 组 将黏膜下注射液（0.9%氯化钠注射液100 mL+盐酸肾上腺素注射液1 mL+0.2%靛胭脂黏膜染色剂2 mL），于肿物外缘分点进行黏膜下注射，使病灶充分抬举，然后用圈套器抵住病变周边约5 mm正常黏膜，并收紧，通电切除病变。
1.2.2 EMR-P 组 同EMR 组行黏膜下注射后，使用圈套器尖或Dual 刀（生产厂家：日本奥林巴斯公司，型号：KD-650Q），沿着肿瘤外边缘2 mm，环形切开黏膜和部分黏膜下组织，再将圈套器放置于切割槽中并收紧，通电切除病变。
1.2.3 ESD 组 在黏膜下注射后，使用Dual刀在距肿瘤周边至少3 mm 处环形切开黏膜，并抬起黏膜下组织，从下面的固有肌层开始剥离，直到完全去除病变。
1.2.4 创面处理 3组患者均使用氩等离子体凝固术（argon plasma coagulation，APC）或热活检钳处理手术创面，以预防出血，最后，使用金属夹封闭创面。
1.3 评价指标
1.3.1 肿瘤特征 包括：肿瘤生长部位、形态和直径。
1.3.2 手术情况 包括：整块切除率、完整切除率、病理分级、手术时间和术后住院时间。
1.3.3 并发症 包括：术中出血和穿孔，迟发性出血和穿孔。
1.3.4 术后情况 包括：追加治疗、随访和复发情况。
1.4 统计学方法
采用SPSS 23.0 软件进行处理。呈正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，3 组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较，采用SNK法。计数资料使用例（%）表示，无序分类资料组间比较采用χ2检验或校正χ2检验，进一步两两比较，采用χ2分割法；
有序分类资料组间比较，采用Kruskal-WallisH检验。P＜ 0.05为差异有统计学意义。
2.1 3组患者肿瘤特征比较
3组患者肿瘤形态和肿瘤部位比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05）。EMR 组、EMR-P 组和ESD 组病变直径分别为（5.35±1.47）、（5.75±1.59）和（6.44±1.65）mm，EMR 组病变直径明显短于ESD组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），但EMR 组与EMR-P 组、EMR-P 组与ESD 组病变直径比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05）。见表2。
表2 3组患者肿瘤特征比较Table 2 Comparison of tumor characteristics among the three groups
2.2 3组患者手术情况比较
3 组患者整块切除率均为100.0%。EMR 组、EMR-P 组和ESD 组完整切除率分别为87.0%、95.0%和97.8%，EMR 组明显低于EMR-P 组和ESD 组，差异均有统计学意义（P＜ 0.05）；
EMR-P 组与ESD 组完整切除率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。ESD 组有1 例患者病理分级为G2级，其余均为G1级，3 组患者病理分级比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。EMR组、EMR-P组和ESD组手术时间分别为（4.12±0.88）、（9.86±2.23）和（19.55±3.67）min，EMR 组手术时间明显短于EMR-P 组和ESD 组，且EMR-P 组短于ESD 组，差异均有统计学意义（P＜ 0.05）。EMR组、EMR-P组和ESD组住院时间分别为（2.45±0.29）、（2.43±0.23）和（3.30±0.32）d，EMR 组和EMR-P 组住院时间明显短于ESD 组，差异均有统计学意义（P＜ 0.05）；
EMR 组和EMR-P组住院时间比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表3。
表3 3组患者手术情况比较Table 3 Comparison of operation status among the three groups
2.3 3组患者并发症发生率比较
ESD组有1例患者出现术后迟发性出血，使用钛夹进行止血，效果良好。3组患者术中均未出现明显活动性出血和穿孔，也未发生迟发性穿孔，3组患者并发症发生率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。
2.4 3组患者随访情况比较
在所有非完整切除的病例中，EMR组有1例追加ESD，EMR-P 组有1 例追加经肛门内镜微创手术（transanal endoscopic microsurgery，TEM），ESD组有1例追加TEM，所有追加治疗的患者，术后病理均未见肿瘤细胞残留。其余非完整切除病例拒绝追加治疗，均予密切随访和定期复查，未见有肿瘤复发和转移。
3.1 RNEN的临床治疗
对于较小的RNEN，内镜下切除术已被证实是一种安全且有效的治疗方法[3]。虽然EMR操作简单，手术时间短，但完整切除率并不令人满意。有文献[4]报道，对于RNEN，EMR 的完整切除率仅为30.0%～70.0%；
而与EMR相比，ESD的完整切除率高，可达77.8%～100.0%[5]，但ESD技术难度大，手术时间长，并发症发生率相对较高，影响了该技术的广泛应用。近年来，改良内镜黏膜切除术（modified endoscopic mucosal resection，m-EMR）越来越多地应用于RNEN的临床治疗中，主要包括：EMR-P、带有结扎装置的EMR 和透明帽辅助内镜黏膜切除术（cap-assisted endoscopic mucosal resection，EMR-C）等，均取得了较好的临床效果[6-8]。在各种m-EMR技术中，何种内镜治疗策略最佳，尚未达成共识[9]。
3.2 EMR、ESD和EMR-P治疗RNEN的优缺点
3.2.1 病变直径方面 本研究结果显示，EMR组病变直径短于ESD组（P＜0.05）；
而EMR组与EMR-P组，以及EMR-P组与ESD 组病变直径比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05）。EMR组切除的病变标本尺寸略小，考虑原因为：内镜医生选择手术方式时，对于较小的RNEN，倾向于采用EMR切除，而对于稍大的病变，更倾向于采用EMR-P 和ESD 切除。既往研究[10]发现，病变直径≥1 cm，是内镜下治疗RNEN术后标本切缘阳性的独立危险因素。因此，肿瘤直径越大，内镜下切除的切缘阳性率也会随之增加。本研究考虑了病变大小对研究结果的影响，选择直径小于1 cm的RNEN患者作为研究对象。但是，在回顾性研究中，病变大小是内镜医师在手术方式选择时需要考虑的重要因素。因此，本研究存在组间偏倚是难以避免的。
3.2.2 完整切除方面 本研究结果发现，EMR-P组和ESD 组的完整切除率明显高于EMR 组（P＜ 0.05），而EMR-P 组和ESD 组的完整切除率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。根据以往文献[11-13]报道，EMR-P的完整切除率为72.7%～96.7%，明显优于EMR。WANG 等[3]将EMR-P 与ESD 两种方法的治疗效果进行比较，发现：两者的完整切除率（90.0%和91.9%，P＞ 0.05）相当，与本研究结果一致。EMR 完整切除率偏低，可能与这些肿瘤起源于深层黏膜和黏膜下层，表现出上皮下肿瘤样生长模式有关[12]。因此，临床上多采用m-EMR 和ESD 来提高完整切除率。EMR-P 是m-EMR 技术中的一种。首先，在肿瘤旁正常黏膜处环形切开，然后，在切开槽处放置圈套器予以切除，这样处理可以防止收紧圈套器时肿物的滑动，保证了黏膜和黏膜下组织切割的深度，避免了切缘阳性情况的发生。尤其当病变隆起不明显时，使用传统EMR，可能会出现圈套肿物困难的情况，此时，可考虑用EMR-P 替代EMR 来提高完整切除率。ZHANG 等[14]对采用内镜治疗的66 例RNEN患者进行回顾性分析发现，ESD组完整切除率明显高于EMR-P 组（97.2%和76.7%，P=0.030），与本研究结果不一致。因此，还需要后续的前瞻性研究来探讨哪种方式更好。
3.2.3 手术时间和并发症方面 本研究结果表明，EMR 组手术时间明显短于EMR-P 组（P＜ 0.05），且EMR-P组手术时间明显短于ESD组（P＜ 0.05）；
3组患者并发症发生率比较，差异无统计学意义。与EMR 相比，虽然EMR-P 操作时间略长，但是却能获得更高的完整切除率。因此，延长操作时间，是可以接受的。与ESD 相比，EMR-P 操作更容易，手术时间和住院时间更短，可降低出血和穿孔等并发症的发生风险。另外，EMR-P 行预切割时，仅使用圈套器的尖端就可完成，既节省了交换器械的时间，又节省了医疗费用。虽然，本研究结果发现EMR-P 较ESD具有优势，但并不意味着ESD 是可取代的。理由如下：ESD是在直视下完成，可精确地于肿瘤下方进行黏膜下剥离，从而获得更加完整的标本，因为其含有大量的黏膜下组织，有助于准确判定淋巴血管侵犯范围，但对于有淋巴血管浸润的患者，通常建议追加根治性手术[15]；
RNEN 完整切除后，可能不需要频繁地使用结肠镜来随访检查，特别是对于肿瘤直径 ＜ 1 cm的患者；
在不完整切除的情况下，需要挽救性地使用内镜来切除残留或复发的RNEN，若黏膜下纤维化严重，切除则较为困难，而ESD可以最大程度地避免以上不利情况的发生。
3.3 手术标本切缘阳性患者的术后处理
原则上，手术标本切缘阳性的RNEN必须接受抢救治疗[16]。在本研究中，有少部分手术标本切缘阳性的患者，没有追加额外治疗。除有部分患者担心手术相关并发症的潜在风险，不愿意接受额外的手术干预外，笔者也考虑到组织病理学阳性切缘，不一定代表肿瘤残留或预示复发，内镜切除术中的电灼和后续止血操作，可能会破坏残留的肿瘤组织[17-18]。对于未接受抢救治疗的患者，术后随访至今，还未发现有复发病例，但考虑到RNEN的惰性生物学行为，还需要持续的随访和监测，来评估各种内镜切除方式的长期治疗效果[19]。
3.4 本研究的局限性
本研究是一项回顾性研究，内镜切除方法的选择，是由每位内镜医师决定的。因此，手术方式的选择，与内镜医师的操作习惯有很大的关系，这可能导致手术方式的选择偏倚和结果偏倚；
由于EMR 和EMR-P 入组病例偏少，也导致潜在的结果偏倚。有待下一步行大样本量的前瞻性研究，加以证实。
综上所述，EMR-P 优化了EMR 的流程，简化了ESD技术，且具有较高的组织学完整切除率和较低的并发症发生率。因此，相较于EMR 和ESD，对于直径小于1 cm 的RNEN，EMR-P 具有较好的疗效和安全性。
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